抗肿瘤药-2022031634

AntineoplasticDrugs一、Overview•恶性肿瘤的传统治疗方法：手术；放疗；化疗（药物治疗）；中医治疗•化疗适应证：造血系统恶性肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤；某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌；实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者；实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者抗肿瘤药•化疗的两大障碍：毒性反应、耐药性•恶性肿瘤治疗的新方向生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞抗肿瘤药恶性肿瘤治疗的新药物生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药抗肿瘤侵袭及转移药新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药纳米药物抗肿瘤药二、classify1.根据药物化学结构和来源分类•烷化剂•抗代谢药•抗肿瘤抗生素•抗肿瘤植物药•激素•其它（铂类、酶）抗肿瘤药2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类•干扰核酸生物合成的药物•影响DNA结构与功能的药物•干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•干扰蛋白质合成与功能的药物•影响激素平衡的药物抗肿瘤药三、MechanismofAction抗肿瘤药1.细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡细胞增殖周期动力学生长比率（growthfraction，GF）控制点（checkpoint）2001年生理学或医学奖：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232.生物化学角度•干扰核酸生物合成•直接影响DNA结构与功能•干扰转录过程和阻止RNA合成•干扰蛋白质合成与功能•调节激素平衡抗肿瘤药四、commonlyuseddrugs1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）抗肿瘤药1）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等2）胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil）消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌抗肿瘤药卡培他滨（capecitabine)3）嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)儿童急淋（维持治疗）、绒癌硫鸟嘌呤抗肿瘤药4）核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide）慢粒；同步化（G1期）5）DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytaraabine）急非淋（急粒、单核细胞白血病）2.影响DNA结构与功能的药物1)烷化剂(化学性质高度活泼，具有一或两个烷基抗肿瘤药作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡a.氮芥类抗肿瘤药氮芥(chlormethine,HN2)恶性淋巴瘤；高效、速效环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤b.乙撑亚胺类抗肿瘤药塞替哌(Thiotepa,TSPA)较广谱：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌局部刺激性小，可注射和腔内给药c.甲烷磺酸酯类白消安(busulfan；马利兰,myleran)慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩d.亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)洛莫司汀(lomustine)司莫司汀(semustine)脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤胃肠道肿瘤抗肿瘤药2）破坏DNA的抗生素类博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化抗肿瘤药丝裂霉素(mitomycin)含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌抗肿瘤药3）破坏DNA的铂类配合物顺铂(cisplatin,DDP)Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。抗肿瘤药卡铂(carboplatin)4）拓朴异构酶（I或II）抑制药喜树碱(camptothecine)羟喜树碱I；S期，G2M胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌抗肿瘤药喜树（珙桐科乔木）抗肿瘤药鬼臼毒乙叉苷(etoposide)鬼臼毒噻吩苷(teniposide)II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）抗肿瘤药西藏鬼臼（小檗科）3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性抗肿瘤药放线菌素D(dactinomycin)肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病柔红霉素(daunorubicin)多柔比星(doxorubicin)S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性抗肿瘤药普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。4.干扰蛋白质合成与功能的药物1）微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止(M期)抗肿瘤药长春碱(vinblatine)长春新碱(vincristine)急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎长春花紫杉醇(paclitaxel)转移性卵巢癌、乳腺癌抗肿瘤药被剥皮的红豆杉在流泪2）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）抗肿瘤药3）影响氨基酸供应的药物门冬酰胺酶(asparaginase)急淋抗肿瘤药5.调节体内激素平衡的药物补充或拮抗调节平衡•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌•选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌抗肿瘤药1.用药原则1）从细胞增殖动力学考虑①招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；②同步化作用：序贯使用周期特异性药物2）从生化机制考虑MTX+6-MP3）从毒性考虑减少毒性重叠；降低毒性4）从抗瘤谱考虑四、抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性抗肿瘤药2.毒性反应1）近期毒性•共有反应骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺消化道反应：恶心、呕吐脱发抗肿瘤药•特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇抗肿瘤药2）远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸3.耐药性抗肿瘤药抗肿瘤药