抗菌药在儿童中的合理应用

抗菌药在儿童中的合理应用华山医院传染病科抗生素研究所张永信儿童中规范应用抗菌药更多难处①儿科感染发热的鉴别诊断的范围虽小，但从各阳性结果作诊断的难度较大。②规范收集临床标本，明确感染病源的难度大。③国内缺少小儿致病菌耐药监测的资料，难以指导临床合理选药。④某些抗菌药在儿童中应用的资料不全，常不能明确可否使用或具体用药方案，发现不良反应较难。⑤病家对规范用药不能完全接受，增加了医务人员的压力小儿常见（G-）菌及其药敏•革兰阴性菌的比例约60％•肠杆菌科细菌超过三分之二(G－)•大肠杆菌三分之二对氨苄呈耐药，对一、二代和某些三代头孢（噻肟）耐药率可超过40%，对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感，但对环丙的耐药率很低小儿常见（G-）菌及其药敏•克雷伯菌属、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌等对抗菌药的敏感率一般比成人为高•大便培养以志贺菌属最多见，以往鼠伤寒杆菌比例增多的状态已改变，志贺菌属对氨苄、一代头孢、庆大、磺胺等耐药明显，对部分三代头孢、氨曲菌等的耐药率也见增长（12.5～50%）,对头孢他定、阿米卡星等仍很敏感肠杆菌科细菌耐药•产生超广谱β－内酰胺酶（ESBLS）是重要原因，其中以克雷伯菌属、大肠杆菌属产酶率为突出，产酶率可达40％以上，这与药敏结果相符，即对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类等呈高度敏感，对头孢高度耐药小儿常见（G-）菌及其药敏嗜血杆菌属、卡他莫拉菌仅约（G-）十分之一，比实际比例为低流感杆菌对复方磺胺的耐药率高，对氨苄耐药率近30%。其产酶率比十年前增高（近30%）,对二代头孢的敏感率见下降，尤其10～20％对头孢克罗耐药。对氯霉素敏感，而对三代头孢、阿奇霉素、美罗培南等碳青霉烯类极为敏感绝大多数卡他莫拉菌产酶，对二、三代头孢、阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类、SMZ-TMP等敏感小儿非发酵菌铜绿假单胞菌在儿童中明显为少，在阑尾炎脓液标本中常可分离到对头孢他定、四代头孢、碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素等极敏感不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科尚未成为重要致病菌小儿革兰阳性菌革兰阳性菌的比例稍比成人高（约40%）葡萄球菌中以凝固酶（－）为多，耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）（MRCNS）为高（约70％），这与成人不同,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（约15％）明显低于成人（60～80%）MRSA和MRCNS对万古霉素、替考拉宁、全部敏感，对利福平、磷霉素耐药率低。大多MRSA对SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多对SMZ－TMP耐药大多数甲氧西林敏感的葡萄球菌对耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷类、新大环内酯类、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感肠球菌属肠球菌属多来自尿路以粪肠球菌为多，对万古霉素、替考拉宁全敏感，对氨苄西林、呋喃妥因也较敏感屎肠球菌较耐药。肠球菌对庆大霉素的耐药率见增长肺炎球菌耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）目前仅≥10％，但不敏感菌株（PISP）的比例高，不少城市已超过50～60%PRSP对三、四代头孢、万古、碳青霉烯类、利福平非常敏感，但出现耐三代头孢的个别菌株PSSP对青霉素、头孢等均敏感，但对大环内酯类、林可霉素类耐药率已增高其他链球菌属•其他链球菌属绝大多数为A组β溶血性链球菌，对青、头孢、酶抑制剂复合剂、林可类很敏感，但常对大环内酯类耐药•对于儿科厌氧菌、支原体、衣原体、真菌的临床分离资料缺乏指导原则的基本内容•抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）•针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种•科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药•特殊（生理、病理状态）人群的用药•落实药事管理措施1.《指导原则》强调抗菌药应用指征治疗性应用细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染■■内科预防用药适应证•一或二种特定菌引起的感染，可能有效•一段时间内发生的感染，可能有效•原发病可治愈或可缓解，可能有效免疫缺陷者一旦出现感染征兆，相关标本培养同时经验治疗预防用药风湿热复发流脑结核病新生儿淋菌、衣原体眼炎卡氏肺孢子菌感染百日咳新生儿B溶血链疟疾甲、乙型流感流行易感者器官移植防乙肝HIV母婴传播HIV接触者外科预防用药一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）■清洁—污染手术■污染手术清洁手术针对切口感染针对性规范用药手术部位感染或术后全身感染■一.常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素＋甲硝唑心脏手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松血管外科手术第一代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物或假体的手术第一、二代头孢菌素骨科手术（包括用螺钉、钢板、金属、关节置换）第一、二代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第二代头孢菌素胆道手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;＋甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟;＋甲硝唑泌尿外科手术第二代头孢菌素;环丙沙星妇产科手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟;＋甲硝唑注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。外科预防用药给药方法卫生部《指导原则》上海《实施细则》术前给药时间疗程清洁手术2小时3小时（或失血1500ml）清洁－污染手术污染手术严重污染、感染预防用药附表0.5～2小时单剂2剂24h（48h内）48h治疗用药无0.5～1小时同前同前同前同前同前有2.强调尽早查明致病原针对用药•规范培养，测药敏，结合临床评价•根据临床特点判断病原种类•危重感染先经验用药基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药血培养畏寒、寒颤时，或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1-2天后发现培养液混浊，可先涂片染色痰培养清洁漱口后取清晨深部痰以清洁无菌器皿收痰涂片见炎症细胞为主，方做培养痰经生理盐水冲洗等处理及时作定量培养取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌直接涂片痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检人体不同部位的主要正常菌群部位主要微生物•皮肤葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性抗酸杆菌口腔表皮葡萄球菌、α溶血链球菌、奈瑟球菌属、乳酸杆菌、类白喉杆菌、厌氧球菌、白念珠菌等鼻咽腔葡萄球菌属、α、β型溶血链球菌、肺炎球菌、奈瑟球菌等菌等眼结膜葡萄球菌、结膜干燥杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌等肠道大肠杆菌、产气杆菌、变性杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、脆弱类杆菌等前尿道表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病抗酸杆菌等阴道乳酸杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等2.强调尽早查明致病原针对用药•规范培养，测药敏，结合临床评价•根据临床特点判断病原种类•危重感染先经验用药依据临床特点判断制病原绿色脓液带荧光绿脓杆菌织坏死明显恶臭厌氧菌迁移性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌剧烈腹泻，镜检产肠毒素细菌致脓细胞、白细胞少非入侵性肠炎革兰阳性菌感染的临床外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表现外毒素的特殊表现白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出↑、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮“理想”品种•抗菌作用独特•在感染部位药物浓度足够高•对患者安全抗菌药最突出的特点＊独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑胺、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类＊感染部位药物浓度高＊安全组织浓度骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠抗菌药在CSF中的浓度脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟利奈唑胺阿米卡星万古2.强调尽早查明致病原针对用药•规范培养，测药敏，结合临床评价•根据临床特点判断病原种类•危重感染先经验用药儿科感染的经验治疗（4）疾病名相关情况常见致病菌首选方案替代方案脑膜炎新生儿(1月)B组链球菌、大肠杆菌、李斯特菌属等氨苄西林＋头孢噻肟氨苄西林＋庆大1～3月肺炎球菌、脑膜炎球菌、少见流感杆菌氨苄西林＋头孢噻肟或头孢曲松＋地塞米松万古＋头孢噻肟或头孢曲松＋地塞米松3月～50岁肺炎球菌、脑膜炎球菌、少见流感杆菌头孢噻肟或头孢曲松＋地塞米松＋万古MER＋地塞米松＋万古细胞免疫受损李斯特菌属、阴性杆菌氨苄西林＋头孢他啶伤后、术后肺炎球菌(脑脊液漏)、金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌万古(明确为MRSA)＋头孢他啶MER脑室脑膜炎（脑室－腹膜腔分流术感染）表葡菌、金葡菌、大肠杆菌、少见白喉杆菌、痤疮丙酸杆菌儿童：万古＋头孢噻肟或头孢曲松成人：万古＋利福平CSF阳性球菌染阴性球菌色阳性杆菌阴性杆菌肺炎球菌脑膜炎球菌单核细胞增多性李斯特菌流感杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌万古＋（头孢噻肟或头孢曲松）±地塞米松青、氯（青霉素过敏者）氨苄西林＋庆大头孢他啶＋庆大经验疗法感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢林可红、环感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等、万古大面积烧伤葡、绿脓哌拉或三代头孢环丙等±氨基苷肠杆菌科±氨基苷不动杆菌真菌气管切开、肠杆菌科人工呼吸机绿脓、不动同上同上慢性肺疾金葡吸入肺炎口腔厌氧菌青（大量）氨基青＋酶抑（院外）制剂、克林吸入肺炎肠杆菌科哌拉＋甲硝唑庆大＋克林（院内）厌氧菌胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代、三代头孢脆弱类杆菌＋甲硝唑或克林留置静脉导管葡人工替代物肠杆菌科耐酶青＋氨基苷万古或三代头孢念珠菌±氨基苷绿脓药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种主要抗G+菌药物比较万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF有效浓度有效浓度难以透入少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用利奈唑胺Linezolid•噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂•主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用•作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性•口服全吸收•主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁ImipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶稳定性不稳稳定尚稳中