安宝-盐酸利托君

安宝南方抑南方宫缩防治早产抑制宫缩预防早产－安宝早产治疗具备继续妊娠的条件胎儿存活、无宫内窘迫、无畸形估计出生后生活能力低宫颈口扩张4cm伴有内外科合并症或产科并发症但不加重，病情也不影响胎儿存活治疗的目的与原则•目的：延长孕期，促胎肺成熟，改善新生儿预后•原则:–抑制宫缩–卧床休息–病因治疗和支持疗法–促胎肺成熟–抗生素应用宫缩抑制剂的选择•β2肾上腺素能受体激动剂•硫酸镁•钙离子通道阻滞剂•前列腺素合成酶抑制剂•催产素受体拮抗剂宫缩抑制剂选择的相关因素宫缩抑制剂的选择给药途径？什么人群？应用的时机？应用哪种？应用多久？是否联合应用？副反应？宫缩抑制剂的应用硫酸镁•可能减少子宫肌层肌球蛋白轻链中细胞内钙离子浓度，后者可以阻滞激酶磷酸化，而降低细胞的电势能。–对胎心基线有影响–中毒剂量时可引起呼吸困难或者心脏骤停，阻断肌肉神经传导–对新生儿的短期效应包括肌张力低和呼吸抑制前列腺素合成酶抑制剂•NSAIDs通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成，因此可以防止花生四烯酸转化成前列腺素。•对母体的副作用：在易感患者发生恶心、烧心、胃出血、出血时间变化、血小板减少症、哮喘•对胎儿的副作用：动脉导管收缩•早产患者COX抑制剂的作用尚无足够证据。还需进行良好设计的临床试验。KingJetal.Cyclo-oxygenaseinhibitorsfortreatingpretermlabour-TheCochranedatabaseofsystematicreviews,issue.2,2006钙离子通道阻滞剂•主要是硝苯地平用于治疗早产，基于降低细胞内游离钙浓度可以抑制子宫收缩的假说•主要副作用：母体头痛、潮红和恶心•还需进一步研究，明确不同剂量的治疗方案的效果，以及对母儿结局的影响KingJetal.CalciumchannelblockersforinhibitingpretermlabourCochranedatabaseofsystematicreviews,issue.2,2006催产素受体拮抗剂这类宫缩抑制剂（阿托西班）通过抑制催产素刺激宫缩而起作用。与效果相同的其他宫缩抑制剂相比（β兴奋剂），较少引起母体的副反应，但临床试验发现，与安慰剂对照相比，有婴儿死亡的增加，因此还需谨慎。FDA没有批准其用于抗早产治疗。DPapatsonis,VFlenady,SCole,HLileyOxytocinreceptorantagonistsforinhibitingpretermlabourTheCochranedatabaseofsystematicreviews,issue.2,2006宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂第一代β2型受体激动剂异克舒令（isoxsuprine)1964年用于临床硫酸奥西那林（metaproterenolsulfate),1970年开始用于临床上述两药物有一定效果，对心血管的副作用较大第二代β2型受体激动剂的研究和使用安宝（利托君ritodrine)舒喘灵（沙丁胺醇sulbutamol)特布他林（terbutaline）宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂至今没有绝对的β1型或β2型的激动剂，常常是一种药物主要作用于一种受体而对另外一种受体也有一定程度的作用特意制作的子宫平滑肌β2受体激动剂—安宝，是高选择性β2受体激动剂，也有少的β1受体激动的作用安宝（羟苄羟麻黄碱／盐酸利托君）荷兰solvay药厂研制，1972年欧洲上市1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物FDA安全等级分级属于B类ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药安宝概述全球80多个国家注册，250万以上妇女接受过治疗90年代在大陆上市进入《国家基本药物目录》和《国家基本医保目录》（2004）安宝作用机理高选择性与子宫平滑肌细胞膜β2受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白--肌动蛋白收缩单位的结合改善胎盘灌注量安宝药代动力学注射剂：0.15mg/分（15滴/分），1小时达最高血药浓度32－55ng/ml，分布半衰期6～9分钟，消除半衰期1.7－2.6h,90％在24h内经尿排出片剂：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。90％在24h内经尿排出。生物利用度约30%。安宝的适应证预防妊娠20周以后的早产、先兆早产前置胎盘、宫颈环扎术后发生的宫缩•安宝的适应证：·晚期先兆流产·早产·胎膜早破·前置胎盘·多胎妊娠安宝规格•注射剂：50mg／支•片剂：10mg×10片／盒安宝注射剂应用目的与时机•应用目的：抑制宫缩、防治早产–延长孕龄－－寻找病因、促肺成熟、宫内转运•应用时机：患者被诊断为先兆早产或早产的时候应用–患者出现宫缩、宫口变化安宝注射剂应用方法•发现宫缩症状立刻开始–注射剂：•“安宝”2支，加入输液500ml，静点•起始剂量5滴/min(0.05mg/min)•每10min增加5滴直至宫缩被抑制•最大量35滴/min（0.35mg/min）•维持静点到宫缩完全停止后继续维持12-18小时以上安宝片剂维持治疗的应用方法结束输注前半小时,口服片剂10mg(1片),最初24h内Q2h服用,即12片/日此后10－20mg(1-2片)，Q4－6h,即8-12片/日维持，维持7－10天24小时后，即第二天2片／4小时（12片／天）；第三天2片／6小时（8片／天）；共4盒出院带药，第四天至第十天2片／6小时（8片／天）；共6盒临床处理注意事项■孕妇和胎儿心率加快--减敏现象评价疗效的指标之一β受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳▲心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制▲一般患者在静脉应用后1－2小时心血管反应可耐受▲一般患者心率在100－120次／分钟范围内，宫缩会得到很好的抑制。临床处理注意事项•调节宫缩抑制与心血管反应的平衡，应以患者可耐受的心血管反应下的最小宫缩抑制剂量维持静点–以低剂量开始静点，给患者适应的时间–左侧卧位–宫缩抑制后如必要可适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量–健康孕妇心率控制在140次／分钟以下，一般需要控制在120次／分钟以下，超过120次／分钟可适当减小滴速临床处理注意事项•血糖增高–原因：影响肝糖原、肌糖原分解–处理–无糖尿病患者可以不予治疗，停药后24h内可恢复正常–糖尿病患者慎用，应严密监测血糖，避免酮症酸中毒，必要时可加用胰岛素或停药–必要时输注液可用生理盐水稀释液临床处理注意事项肺水肿：引发肺水肿风险的原因影响肾素－血管紧张素分泌，水代谢紊乱，水钠储留长期大量补液合并心脏病持续性心动过速140次/分钟子痫多胎妊娠与皮质类固醇合用控制液量不超过2000ml/日同时应用糖皮质激素时应注意减少输液量同时应用其他输液药物时应注意减少输液量应用安宝的监护加强监测前4h每30min监测1次4h后每小时监测1次静点安宝后的前4个小时做心电监护，4小时后可定期监测各项生命体征血压脉搏心率宫缩情况应用安宝前需做糖尿病筛查如确诊为妊娠期糖尿病者，需酌情应用安宝；如应用安宝则密切观察，必要时联合应用胰岛素血钾：静点安宝1周以上，需要监测血钾，必要时补钾与硫酸镁注射液的比较•安全性分析–硫酸镁与胎婴儿产期死亡有显著关联。胎婴儿死亡率在一定的小体重范围内(700－1249g)和大剂量使用硫酸镁(48g)的情况下明显增高。建议重新考虑是否将硫酸镁作为一线抗早产药物，并以更详细的临床试验来评估硫酸镁未被证实的产科疗效以及对胎婴儿长远的影响。有循证医学数据显示硫酸镁抑制宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率–血镁浓度•2.1-2.9mmol／L抑制宫缩•5mmol／L抑制呼吸•12mmol／L抑制心跳李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，《循证医学》2002,2(3):141-145与硫酸镁注射液的比较•硫酸镁抑制宫缩作用温和，显效慢，与它的用法相关–国外一般冲击量4－6g，维持量2－6g／h，国内冲击量一般4g，维持量1－2g／h。国内不能大剂量用的原因：•中国人的耐受性：硫酸镁副作用较多发生，患者感觉难受，低剂量有的患者就不能耐受•国内不常规监测血镁浓度，或监测结果反馈很慢•患者镁中毒的个体差异大，也与肾脏排泄功能相关，不可预知–药物在靶器官—子宫达到一定的浓度才可发挥作用，硫酸镁是全身钙离子拮抗，达到有效浓度需要一定的时间•【禁忌】•本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；还禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括：1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。2.子痫及严重的先兆子痫。3.胎死腹中。4.绒毛膜羊膜炎。5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。6.肺性高血压。7.孕妇甲状腺机能亢进。8.未控制之糖尿病患者。9.重度高血压。10.对本品中任何成份过敏者。羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察朱宝馀等《中华妇产科杂志》1996；31（12）：721－723试验方法•126例先兆早产孕妇随机分为两组,羟苄羟麻黄碱组（64例）：50mg盐酸羟苄羟麻黄碱溶于5%葡萄糖液500ml中静脉滴注,起始剂量0.05mg／min,10分钟即增加至0.1mg／min。用胎儿监护仪监护,每10分钟递增0.05－0.1mg／min,直到宫缩被有效抑制,再继续用该剂量维持滴注12小时后停药。每日总量150mg／1500ml。•硫酸镁组（62例）：2.5g稀释于25%葡萄糖液20ml中,10－20分钟内缓慢静注或5g加入5%葡萄糖250ml1小时滴完,1.5-2.0g／h静脉滴注直至子宫收缩被抑制后,再维持2小时。每日总量30g／1500ml。试验结果＊P0.001，＃P0.005利托君组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组两组显效时间、用药时间与延长孕周比较(x±s)2.334.8139.385.753.4517.16051015202530354045显效时间(小时)延长孕周(周)总累计时间(天)利托君组硫酸镁组＊＃＊－试验结果两组分娩孕周比较利托君组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组73.44%23.44%3.12%50%32.25%17.74%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%≥37周37周用药后24小时利托君组硫酸镁组p0.01p0.05试验结果羟苄羟麻黄碱组的心血管反应79.69%15.62%4.69%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100－120次121-130次131-140•没有病例因心血管反应终止治疗•没有发生肺水肿、心衰等严重并发症试验结果•硫酸镁组副反应–孕妇常有潮热、胃肠不适,但无硫酸镁中毒病例。–胎动减少和(或)胎心率基线变异减少41例,占66.13%。–2例新生儿出现低钙血症。口服盐酸利托君在抗早产中的维持治疗Oralritodrinemaintenanceinthetreatmentofpretermlabor.CreasyRK,GolbusMS,LarosRKJr,ParerJT,RobertsJMAmJObstetGynecol.1980;137(2):212-219试验目的•探讨口服盐酸利托君预防早产、降低宫缩复发频率的有效性试验方法•70例患者注射盐酸利托君，59例有效抑制宫缩24小时后，排除再发宫缩病例后，随机双盲分为试验组（27例）与对照组（28例）•试验组给予口服盐酸利托君治疗，剂量10－20mg/3-4h，对照组口服安慰剂。如宫缩控制满意则维持治疗至36周。试验组与对照组如发生反复宫缩，则重复注射治疗后随机分为试验组与对照组。试验结果两组需要重新注射给药的病例及治疗距复发宫缩或分娩间隔的比较1.1125.92.715.8051015202530需要重新注射给药的病例数开始口服给药至复发宫缩或分娩的间隔时间（天）试