新版兽药生产质量管理规范介绍(1)

重庆黔江泰星药业有限公司孙海权一、中国兽药GMP规范概况二、兽药GMP概念三、GMP的历史背景及发展概况四、兽药GMP规范的适用范围五、兽药GMP规范的基本内容六、兽药GMP的基本要求七、2002年版兽药GMP的主要特点及与89年版兽药GMP的主要不同八、兽药剂型范围九、兽药GMP文件管理（软件）实施纲目十、新版《兽药GMP规范》内容简介十一、新版《兽药GMP规范》附录简介十二、实施兽药GMP规范的目的十三、兽药GMP申请验收程序和文件十四、结束语农业部1989年发布《兽药生产质量管理规范（试行）》1994年发布《兽药生产质量管理规范实施细则（试行）》2002年重新修订发布《兽药生产质量管理规范》，废除原试行《规范》及《实施细则》GoodManufacturingPracticeforAnimalDrugs(简称兽药GMP）为保证生产出优质兽药而对兽药生产全过程的管理制度或准则。是一个管理体系，包括兽药生产人员、质量控制人员素质、生产厂房、设施、设备、生产过程、质量管理、工业卫生、原辅材料及包装材料与标签说明书直至成品的储存与销售、来保证兽药质量的一整套管理体系，也可以说是一个全面的系统工程。归纳起来，GMP有12个要素：1、任何生产单位都要具有合适的（符合GMP规范要求）的厂房设施；2、良好的技术装备（包括测试手段），以及先进的生产设备、设施，所有的流水线生产设备和设施都必须经过验证；3、由受过专业训练的技术人员和操作人员；4、采用经过批准的生产工艺、处方、质量标准和检测方法；5、利用合格的原辅材料；6、在符合GMP规范要求的卫生（洁净）环境中生产；7、实行严格的质量控制；8、具有良好的仓储运输条件；9、生产出优质的兽药产品；10、建立优秀精良的产品销售及技术服务队伍；11、建立产品投诉与不良反应报告和追回系统；12、建立自检管理体系。因此说，GMP使一个全面的系统工程：GMP是保证生产出优质兽药而对兽药生产全过程的管理制度或基本准则（最低要求）。它是一个管理体系，包括兽药生产人员、质量控制人员的素质，生产厂房、建筑设施、设备，仓储，生产过程，质量管理、工业卫生、原辅材料，包装材料与标签直至成品的储存与销售，来保证兽药质量的一整套管理体系，也可以说是一个全面的系统工程。（一）GMP产生的背景a.世界医药工业迅猛发展b.新药品种增多c.药害中毒事故产生d.确保药品安全有效e.确保人类健康（二）发展概况1、1962年世界上第一个GMP是由美国坦普尔大学6名教授提出。美国于1962年制定了GMP的指导方针，1963年制定了GMP标准，并由美国国会第一次颁布实施；2、1969年WHO（世界卫生组织）发布GMP，标志着GMP的理论和时间从一个国家走向世界；3、1971年，1979年美国两次修订GMP准则，1991年美国FDA发布了美国现行GMP（包括兽药）即cGMP;4、1992年WHO颁布了GMP，包括用于食用动物的兽用药品；5、1992年欧共体（EEC）制定了EECGMP（包括兽药）；6、1983年英国制定了GMP（包括兽药）；7、1985年法国制定了GMP(后被EECGMP取代）；8、1990年日本制定了GMP（包括药品、类药品、化妆品、医疗器械）；9、1984年加拿大制定了GMP;10、1971年澳大利亚制定了GMP（1976年又修订补充）；11、1988年东南亚联盟制定了GMP（ASEANGMP包括兽药）；12、1992年澳大利亚发布兽药GMP；13、1982年我国台湾省在5月26日公布实施GMP，1990年修正（包括动物用药品）;14、1989年中国制定兽药GMP；15、1989年中国药品GMP发布；16、1994年中国兽药GMP实施细则发布；17、2002年6月13日农业部11号令发布2002年版《兽药GMP规范》，废除原版试行《规范》及《实施细则》。•全世界已有100多个国家和地区相继实施GMP制度，GMP已成为国际上药品生产企业共同遵守的准则。实施GMP管理也是国际贸易中药品质量签证体制，是药品（包括兽药）进入国际市场的基本条件。•农业部11号部令(2002.3.19发布)规定从2002年6月19日起施行修订后的《兽药生产质量管理规范》（即现行兽药GMP规范），同时废除1989年试行的《兽药GMP规范》及1994年试行的《实施细则》。•农业部颁布的《兽药GMP规范》是国家法规，带有强制性的法规。从事兽药生产的企业必须共同遵守和执行。实施GMP的时间已迫在眉睫，赶紧进行改造，争取通过GMP认证验收。•适用于制剂生产全过程•原料生产中影响成品质量的关键工序十四章九十五条GMP附录总则机构与人员厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检附录（一）GMP硬件部分：环境厂房、仓库、建筑、设施、生产线设备、公用工程系统、洁净室（区）及空气净化处理系统、物料、产品；（二）GMP软件部分：文件管理体系——包括生产、质量管理、物料管理、卫生管理、仓储销售管理、售后服务、验证，投诉与不良反应报告、自检等文件管理体系、记录（凭证）类文件。（三）GMP湿件部分：将人员素质、机构称为GMP湿件，也有将其归入GMP软件部分。•GMP的核心——兽药生产全过程均要符合GMP的规定。要建立一个科学的、完整的、规范的文件管理系统。GMP文件管理系统四原则也就是四个“一切”：•一切按科学道理和规章制度办理；•一切活动均以文字形式写出来（文件），记录在案；•一切要由数字说话（原始记录数据）；•一切写出来的文字记录都要有人签字（双人签字）负责。•目的是防止差错，防止污染和交叉污染。使生产全过程符合GMP要求。“好药不是检验出来的，而是通过全面质量监控生产出来的。”•简单一句话：没有记录，就等于没有发生。因此，GMP文件管理系统（GMP软件）是实施兽药GMP管理的核心，是重中之重。一、编写格式不同二、篇幅增加，增加章节，部分内容强化：十一章增加至十四章，增加《验证》、《投诉与不良反应报告》、《自检》、《附录》。三、基本要求没有明显变化，主要是管理体系上的强化。四、以附录形式重新明确了某些概念不清的内容：片剂、中草药、外用消毒剂、杀虫剂、生物制品、原料药的生产条件和环境空气净化级别。五、调整了某些内容，给予原则上的要求：取消对生产、管理人员工作年限的限制；兼产兽药厂区域要求；人流、物流要分开走向合理的提法；强化标签内容要求；抽样操作细则；“凡不同品种规格的制剂生产不得在同一操作室进行”。洁净室（区）温度（18-24°C→18-26°C和相对湿度（45-65%→30-65%）的调整，照度由200-300LX调整为100-150LX。六、强化附录，具体要求在附录体现。一、制剂：片剂注射剂粉针剂粉剂预混剂口服溶液剂混悬剂胶囊剂散剂颗粒剂软膏剂酊剂栓剂流浸膏浸膏剂溶液剂生物制品（菌苗、疫苗、血清制品）二、原料（合成、发酵）药三、外用杀虫剂、消毒剂九、兽药GMP文件管理（软件）实施纲目•（一）GMP文件编制与管理•1、GMP文件类型•文件系统•标准类记录（凭证）类技术标准管理标准工作标准生产质量维修监测销售记录验证校验（规章制度）管理记录管理记录校验记录新版《兽药GMP规范》分三部分：总则十四章九十五条附录部分第一章总则：（2条）•明确本规范是兽药生产和质量管理的基本准则。•适用于兽药制剂生产全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第二章机构与人员(共6条)第三章厂房与设施（共24条占规范条款的25.2%，属GMP硬件部分）第四章设备（共9条占规范条款的9%，它与第三章25.2%构成硬件部分的主体占规范条款的35%）第五章物料（共10条物料是生产高品质兽药的根本保证）第六章卫生（共9条）第七章验证（共5条新增内容，与人药和国际接轨）第八章文件（共6条）•文件系统的分类管理：1.标准类技术标准（TS)管理标准（MS)工作标准（WS)2.记录（凭证）类（RD)（教材p64）•文件格式：（见样张）参考样张文件名称编码：共页制定人审核人批准人制定日期审核日期批准日期颁发部门颁发数量生效日期分发单位正文：1、目的2、范围3、责任4、内容北京XXX兽药（厂）公司GMP管理文件第九章生产管理（共9条）第十章质量管理（共2条）第十一章产品销售与收回（共3条）第十二章投诉与不良反应报告（共3条新增内容）第十三章自检（共3条新增内容）第十四章附则（共4条）（一）附录是对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定（二）兽药生产洁净室（区）空气洁净度划分：分四个级别（三）洁净室（区）要求:1.人员（1）严格控制洁净室（区）人员数量（2）进入洁净室（区）应有净化程序（3）操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒（三）洁净室（区）要求:1.人员（4）10万级及其以上区域的洁净工作服应在相应洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求消毒。2.设计（1）应选择有资质的兽药（医药）设计院（公司）设计；（2）洁净室（区）的面积应与生产品种工艺要求相适应；（3）遵循科学、合理、面积够用的原则。3.设施（1）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施；（2）人物流走向合理；（3）洁净室（区）表面应平整、光洁，不得掉渣，或有颗粒物脱落；（4）100级洁净室（区）内不得设置地漏；（5）传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净（区）以及强制敏性洁净室（区）与低级别的洁净室（区）之间穿越、传送，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。（6）净化空气如循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染；（7）噪声不应高于60分贝(A)，局部100级的房间不宜高于63分贝(A),局部百级区和全室100级的房间应不高于65分贝(A)；（8）换气次数和工作截面风速一般不超过其级别规定的换气次数和截面风速的130%；（9）所有的设备、设施包括：空气净化系统；工艺用水系统；工艺用气系统；生产工艺及其变更；设备清洗；主要原辅料变更；灭菌设备；药液滤过及罐封（分装）系统，水处理系统等都必须经过验证。（10）洁净室（区）鉴定或验收检测，尘埃粒子数和浮游菌或沉降菌指标在静态条件下符合规定值，同时要定期进行动态检测。一、兽药生产洁净室（区）空气洁净度划分洁净度级别尘粒最大允许数/立方米（静态）微生物最大允许值（静态）≧0.5m≧0.5m浮游菌（立方米）沉降菌Φ10m/0.5h换气次数新版旧版新旧新旧新旧新旧100级100级3500≦3500005≦50.50.25（垂直）0.35（水平）0.3（垂直）0.4（水平）1万级1万级350000≦3500002000≦200050≦1001.5≧20次/时≧20次/时10万级10万级3500000≦350000020000≦20000150≦5003≧15次/时≧15次/时30万级10万级1050万≦3500万60000≦200000200缺5≧10次/时缺无菌兽药生产环境空气洁净度要求一、概念：无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂二、分类：•最终灭菌兽药生产环境空气净化要求级别•非最终灭菌兽药生产环境空气净化要求级别最终灭菌兽药空气净化要求10000级下的局部100级10000级100000级大容量静脉注射剂(≧50ml)灌封注射剂稀配、滤过大容量非静脉注射剂和小容量注射剂灌封直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境注射剂浓配或采用密闭系统的稀配直接接触兽药包装材料的最后一次精选非最终灭菌兽药空气净化要求10000级下的局部100级10000级100000级灌装前不需要除菌过滤的药液配制、注射剂灌封、分装、压塞直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。灌装前需除菌过滤的药液配制。扎盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。非无菌兽药生产环境空气洁净度要求一、概念：非无菌兽药是指法定兽药标准中未列无菌检查项目的制剂二、分类：1.非无菌兽药特定生产环境洁净度要求2.非无菌兽药一般生产环境洁净度要求3.外用杀虫剂、消毒剂生产环境要求非无菌兽药特定生产环