无菌药品包装完整性测试---当前规范、常见误区、新发展

无菌产品包装完整性测试---当前规范、常见误区、新发展PDA章节2010年5月17日RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20112无菌产品包装完整性测试当前规范、常见误区、新发展第1部分市场上无菌产品与包装完整性有关的产品召回事件第2部分染色侵入法检漏“最好的规范”？第3部分检漏方法最好的规范验证概念第4部分检漏方法最好的规范被证实的无损方法总结第1部分市场上的无菌产品与包装完整性有关的产品召回事件RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20114最近与包装完整性有关的召回事件产品AMO完全多用途溶液召回公司/制造商召回公司：雅培医疗光学有限公司(AMO)，召回日期：2010年7月28日制造商：西班牙先进医疗光学制造公司原因在生产这些溶液时，使用了一定数量的不良的顶盖可能导致泄漏，使得产品的无菌性被破坏，有菌的产品可能会导致眼睛感染，使得视力受损。产品售出数量34,224个RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20115最近与包装完整性有关的召回事件产品咪达唑仑注射液,美国药典,2mg/2mL(1mg/mL),10x2mL单剂量无菌单元，每盒带有卢尔接头召回公司/制造商召回公司：Hospira公司，召回日期：2010年6月29日制造商：Hospira公司原因在产品出售前质量流程不完善，导致有裂纹的西林瓶破坏了产品的无菌性产品出售数量840箱RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20116最近与包装完整性有关的召回事件产品肾上腺素注射，美国药典，自动注射器召回公司/制造商召回公司：Shionogi制药公司，召回日期：2010年10月28日制造商：Hospira公司;飞利浦塑料公司原因可能有一小部分保护针的护套有针眼产品售出数量34,629个RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20117最近与包装完整性有关的召回事件产品注射用醋酸卡泊芬净，用于静脉注射，50mg召回公司/制造商召回公司：Merck公司，召回日期：2010年6月7日制造商：Merck公司原因缺乏无菌保证(有裂缝的瓶子)产品售出数量482个RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20118最近与包装完整性有关的召回事件产品芮达注射器，234mg召回公司/制造商召回公司：Johnson公司，召回日期：2011年2月15日原因可能有裂缝影响了药品的无菌性，裂缝被标签完全覆盖了，无法被用户检出。产品售出数量70,000个RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May20119最近与包装完整性有关的召回事件产品注射用胰高血糖素(源自rDNA),1毫克召回公司/制造商召回公司：诺和诺德公司，召回日期：2010年11月11日制造商：丹麦诺和诺德公司原因试剂盒里面装有胰高血糖素粉末的瓶子有裂纹产品售出数量13,698瓶RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201110最近与包装完整性有关的召回事件产品自动注射器，50mg/mL，仅用于皮下注射召回公司/制造商Amgen公司，召回日期：2009年9月14日和2010年1月18日原因注射器针筒边缘稍微偏离注射器针筒的中心线，导致注射器破坏或裂纹产品售出数量2,948,741注射器RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201111最近与包装完整性有关的召回事件产品0.9%氯化钠注射液，美国药典，无乳胶IV袋召回公司/制造商召回公司：Hospira公司，召回日期：2011年3月4日和2011年3月23日制造商：Hospira公司原因产品被重新召回是由于容器缺陷，袋子装有0.9%氯化钠注射液，美国药典溶液可能会漏。泄漏的袋子可能会被污染。产品售出数量518,376袋RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201112最近与包装完整性有关的召回事件产品TPN全注射营养袋召回公司/制造商Baxa公司，召回日期：2009年11月12日和2009年11月17日原因TPN袋子由于封口不足可能漏液产品售出数量5,513箱(美国)；353箱(国际)RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201113最近召回事件总结企业总是面临与包装完整性有关的召回事件多种包装类型受到影响注射器，墨盒西林瓶IV袋滴眼液瓶当前检漏和包装开发规范不能有效预防大的召回事件第二部分染色侵入法检漏“最好的规范”？RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201115染色侵入法测试也许大多数常见的依赖染色侵入测试的制药检漏方法并不能代表“最好的规范”为什么？缺少验证‘标准’染色方法---美国药典/欧洲药典,ISO标准公司特定的方法验证研究表明灵敏度和可靠性欠缺例如……RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201116染色侵入法比较方法参数USP31381Ph.Eur.3.2.9ISO8362-5AnnexCModifiedISO染色液0.1%亚甲基蓝水溶液-25KPa30min30min目视检测真空度真空度保持时间常压保持时间检测方法-27KPa10min30min-37KPa30min30minH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201117测试样品BD玻璃注射器,1mL,押针,填充水RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201118染色侵入法比较检测条件研究测试样品1mL水填充注射器含有和不含有亚甲基蓝已知的阴性对照用来比较测试安排3个测试地点，3个检测站，10个检测人员10秒步调，随机，盲样检测站差异：光照类型，强度，位置背景角度和位置结果检出限从0.2ppm到0.5ppmH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201119染色侵入法比较玻璃注射器缺陷由LenoxLaser制造124名义孔径10µm136名义孔径15µm106107名义孔径5µm20美国/欧盟药典染色试验(-27kPa10min,常压30min)YES(染料可见)orNO(不可见)测试样品阴性对照5µm10µm15µm1号检测员2号检测员3号检测员NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoNoNoYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoYesYesNoNoYesYesYesNoNoNoYesYesYesYesNoNoNoNoNoYesYesYesNoYesYesYesYesYesNoYesYesYesYesRxPax,LLC,PDAMetroChapter,May2011YesH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201121美国/欧盟药典染色侵入测试样品阴性对照10µm5µm15µmH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201122ISO染色试验(-25kPa30min,常压30min)YES(染料可见)orNO(不可见)测试样品阴性对照5µm10µm15µmInspector1Inspector2Inspector3NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoNoYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoYesNoNoYesYesYesNoNoYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoYesYesYesNoYesYesYesYesNoYesYesYesYesYesH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201123MODIFIEDISO染色试验(-37kPa30min,常压30min)YES(染料可见)orNO(不可见)测试样品阴性对照5µm10µm15µmInspector7Inspector8Inspector10NoNoNoNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesNoYesNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesNoNoYesYesNoYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201124ModifiedISO染色侵入测试样品5µm阴性对照10µm15µmH.Wolf,etal,PDAJPharmSci&Technol.,63,2009,p.489-498RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201125染色侵入测试比较研究观察检测员能力差异‘标准’检测条件没有定义‘标准’方法缺乏灵敏度、可靠性‘优化’方法导致假阳性没有报道染色侵入优势RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201126染色侵入测试其他缺点假阴性风险蛋白质堵塞泄漏通道，阻止染料侵入染料在更大的体积中稀释了染料可能随着时间褪色假阳性风险检测人员失误样品污染破坏性方法RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201127染料侵入测试有优势？对于大漏检测有用作为实验室工具用于目视、漏点定位有用第3部分最好的规范—泄漏检测方法验证理念RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201129最好的规范--泄漏检测方法满足验证标准灵敏的使用不同的缺陷类型和尺寸验证可靠的使用随机混合的阳性(漏的)和阴性(不漏的)对照验证因此,需要合适尺寸和类型的漏的阳性对照测试样品RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201130D.Guazzo,―PackageIntegrityTesting‖Chapter4,ParenteralQualityControl,2ndEd.,MarcelDekker,NYC,1994RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201131关键泄漏规格无菌产品―关键泄漏‖率或缺陷尺寸微生物侵入风险→无菌损失关键顶空气体损失→不稳定顶空真空度损失→不稳定→产品进入困难RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201132无菌保证关键规格出版的研究LeeKirsch,etal1997-99通过胶塞玻璃西林瓶壁插入玻璃微型移液器通过氦质谱确定漏孔大小0.1to10µm直径通过浸入+液体示踪元素进行微生物挑战10^8到10^10cfu/mL浓度的假单胞菌和大肠杆菌吐温80添加物Mg离子示踪物用于液体通道验证•采用原子吸收检测挑战条件空气锁排除程序•60℃水浴浸泡2h，然后25℃浸泡1h常压浸泡24hRxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201133Kirsch西林瓶测试单元Kirsch,etal,PDAJPharmSci&Technol51,5,1997p.188RxPax,LLC,PDAMetroChapter,May201134微生物侵入&微型移液器&氦气泄漏率侵入风险显著减少Log-3.8sccs~1m不会侵入Log-5