氟苯尼考药理学研究进展

氟苯尼考的药理学特点及研究进展摘要：氟苯尼考作为一种新型广谱抗菌药，具有吸收好、体内分布广、安全高效等特点，在临床上被广泛应用，主要用于敏感细菌所致的猪、牛、鱼及禽类等感染性疾病的防治。本文对氟苯尼考药代动力学、药效学、不良反应、临床应用等方面进行介绍。关键词：氟苯尼考药效学药代动力学耐药性不良反应临床应用氟苯尼考(florfenicol),又称为氟甲砜霉素,是由美国先灵--保雅(Schering-Plough)公司研制开发的一种兽用的氯霉素类广谱抗生素。具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著[1]。氯霉素存在严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国、中国等已禁用于食品动物。作为氯霉素的替代品，避免了再生障碍性贫血不良反应的发生，在安全性和有效性上都明显优于氯霉素和甲砜霉素。且对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌如大肠埃希氏菌、克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌与伤寒沙门氏菌等，氟苯尼考仍然敏感。并且据研究表明，氟苯尼考具有一定的抗炎活性,可以减轻由内毒素导致的炎性反应[2]。因此，在各种动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。一、氟苯尼考的名称及结构氟苯尼考又称氟洛芬，是甲砜霉素的单氟衍生物，所以又俗称氟甲砜霉素。氟苯尼考的化学名称为D(+)-苏-l-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，分子式为C12H14NO4C12SF，分子量是358.22。化学结构式如下：[3]二、氟苯尼考的药效学1.氟苯尼考能与细菌70s核糖体50s亚基紧密结合。降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对阴性菌的作用较阳性菌强[1]。2.其抗菌谱与氯霉素与甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于两者(MIC均为10倍)，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。其对牛呼吸道病病原菌的MIC50与MIC90(g/mL)分别为:溶血性巴斯德氏菌0.50，1.00；多杀性巴斯德氏菌0.50,0.50；昏睡嗜血杆菌0.25,0.5。对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC为0.2～1.56g/mL。对耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌的MIC均为0.5g/mL[4]。三、氟苯尼考的药动学氟苯尼考内服和肌肉注射吸收迅速,分布广泛，半衰期长，血药浓度高，能较长时间地维持血药浓度生物利用度高达96%。氟苯尼考在动物胃肠道内吸收良好。氟苯尼考在动物体内呈全身性分布，但各组织器官药物浓度不同。血液和肌肉中药物浓度相近，脑中药物浓度较低，这表明分布时存在着血脑屏障。氟苯尼考在动物体内主要经肝、肾代谢,主要代谢产物是Florfenicolamine和Florfenicolalcohol。氟苯尼考及其代谢物主要经尿和胆汁排泄，仅少量经粪便排出。[5-7]1.猪按5mg/kg经胃管灌喂该药后1h,血药浓度即达2.25g/mL，是甲砜霉素的3倍多；鱼经口投药(氟苯尼考给药剂量为10mg/kg)后3h，所有组织器官中有很高浓度氟苯尼考，到给药后10.3h，血药浓度达到峰值4.0g/mL。鱼、鸡、马和牛静脉注射的半衰期分别为12.2h、173min、1.8±0.9h和159min。2.氟苯尼考在鸡体内吸收好,分布快,消除也快。静注、肌注后曲线下面积AUC与剂量呈比例关系,各参数无剂量依赖性[8]。3.氟苯尼考在家兔体内主要药动学特征为:内服吸收迅速、分布快而广、消除较快;肌注吸收速度显著慢于内服,分布广泛,消除也较快[9]。四、氟苯尼考的临床应用由于氟苯尼考的抗菌谱广及无潜在性致再生障碍性贫血等优点，近年来被广泛应用于畜牧生产和水产养殖中。主要用于畜禽的细菌性疾病和霉形体,尤以对呼吸系统感染和消化道感染疗效显著。畜：猪气喘病、脑膜炎、猪水肿病、链球菌病、猪肺疫、猪丹毒、萎缩性鼻炎、副伤寒、仔猪黄白痢、传染性胸膜肺炎、乳腺炎、无孚综合症等。禽：细菌性慢性呼吸道疾病、鸭传染性浆膜炎、霍乱、大肠杆菌病及沙门氏菌病等。现将其主要的应用范围简要总结如下[10-11]。五、用法、用量1.猪禽用粉剂拌料,每吨饲料加人10%氟苯尼考粉剂800克,1日2次,连用3-5天,预防量减半。2.注射每千克体重20毫克,肌肉或皮下注射,如5%的注射剂,每千克体重注射0.4毫升,2天1次,连用2次。3.也可用5%的水剂饮水,100毫升加水50-100千克,搅拌均匀后自由饮用,连用3天。4.特别适用于雏禽前期预防,显著提高成活率,用药期间只以含此药品的饮水作为禽的唯一水源。5.氟苯尼考的停药期为28天[12]。六、氟苯尼考的耐药性氟苯尼考由于其广谱、高效的特性而广泛使用于兽医临床。然而由于临床使用不当,其耐药菌株的发生率逐年上升,最近几年氟苯尼考在不少菌群中出现的耐药性问题已引起了人们的高度重视,相关的研究报道也不断出现。1996年Kim等首次从鱼的巴氏杆菌多重耐药R质粒中发现耐氟苯尼考的基因,并将其定名为pp-flo。对该基因克隆测序结果表明,pp-flo基因定位在R质粒中编码磺胺药耐药基因的下游区,序列分析表明该基因与非酶介导的氟苯尼考耐药基因(anlA)有47.4%的同源性。随后又相继从沙门氏菌、大肠杆菌和葡萄球菌属中克隆到氟苯尼考耐药基因flor、cfr和fexA[12-13]。七、氟苯尼考的不良反应氯霉素影响骨髓造血功能主要表现在两方面:①造成可逆性的血细胞再生抑制,这种现象与剂量和疗程有关,停药后较易恢复。②导致不可逆的骨髓再生障碍性贫血,此现象与剂量大小无关。己经证明,氯霉素分子结构中硝基的还原产物是导致这种现象的主要原因。据不完全统计,氯霉素引起再生障碍性贫血的发生机率为二万分之一至十万分之一。甲砜霉素分子结构中用甲砜基取代了氯霉素芳香苯环上的硝基,而不表现再生障碍性贫血。氟苯尼考是甲砜霉素的衍生物,分子结构中没有硝基,所以不引起再生障碍性贫血,使用安全。但氟苯尼考的繁殖毒性试验表明,该药具有胚胎毒性,能使F1代雄鼠附睾重量明显减轻,从而使F2代幼仔的哺乳指标和存活率均降低,因此建议妊娠动物禁用[6]。八、注意事项①氟苯尼考注射剂低温出现沉淀现象，经加热溶解后使用不影响疗效；②此药不良反应少，注射用药后有时出现肛门周围发痒，稍后迅速消失；②偶见有消化不良反应、食欲不振、腹泻及注射部位可出现炎症等；④本药不宜与磺胺嘧啶、红霉素、林可霉素、四环素、氟喹诺酮类、β-内酰胺类药物混用；⑤哺乳期和孕期的母牛慎用；⑥在患病畜禽体温较高时，可配合解热镇痛药物使用，效果更佳[12]。九、研究现状氟苯尼考凭借其吸收好、安全,在规定休药期停药无残留，能保证人、畜安全药物的安全范围大,用推荐剂量的十倍,不会产生不良反应和中毒,不与人类形成交叉耐药性,对环境无任何危害等特点被广泛应用于水产及畜牧业。从目前报道的对其耐药性的研究情况看，对分离的耐药株的确认还缺乏一套可靠、统一的标准，耐药基因的分子遗传背景及流行病学特征、基因的精确定位和分型方法均有待探讨[14-16]。因此,氟苯尼考的研制与生产,不仅丰富了国内抗菌剂的种类,也是对水产养殖业和畜牧业的一大贡献。参考文献[1]杨成勇杨信忠许英民氟苯尼考的药理作用及在兽医临床上的应用兽药疫苗2004.4第38页。[2]张雪梅氟苯尼考抗炎活性及对炎性信号传导通路的调控。[3]StefanS,CorinnaK,BenoitD,etal.Molecularbasisofbactancetochloramphenicolandflorfenicol[J].FEMSMicrobiologyReviews,2004,28:519-542.[4]张贵增王庆加春生氟苯尼考药效学研究进展养殖技术顾问2007.7：108-110。[5]BretzlaffKN,etal.Florfenicolinnon-lactatingdairycows:Pharamacokinetics,bindingtoplasmaproteins,andbloodneutrophils[J].JVetPharmacolTherap,1987,effectsonphagocytosisbyIO:233-240.[6]CannonM,etal.Acomparativestudyontheinhibitoryactionsofchloramphenicol,thiamphenicolandsomefluorinatedanalogs[J].JournalofAntimicorbialchemotherapy,1990,26：307-317.[7]王加才氟苯尼考超微粉在肉鸡体内的药动学与药效学研究。[8]胡顶飞,沈建忠,吴先爱氟苯尼考静注及肌注在鸡体内药代动力学研究畜牧兽医学报,2002,33(4)。[9]陈红伟,李英伦单剂量氟苯尼考内服及肌注在家兔体内药代动力学研究中国兽医学报2008年2月第28卷第2期。[10]潘红艳，宫智勇氟苯尼考的研究进展及临床应用湖北农业科学2011年1月第50卷第2期。[11]萧志梅氟苯尼考的临床应用及市场状况中国兽药杂质2000,34(5)[12]姚纪元，栾维民，姜怀志氟苯尼考临床应用的研究进展吉林畜牧兽医2007.4:13-15。[13]王庆福氟苯尼考残留对细菌耐药性的影响。[14]谢恺舟,姚宜林,李洋静,徐东,陈书琴,裴燕,谢星高效液相色谱荧光检测法同时检测鸡肉中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留中国兽医学报2010年4月第30卷第4期。[15]张旭王大菊伍金娥氟苯尼考对禽多杀性巴氏杆菌的抗菌后效应华中农业大学学报2006年8月第25卷第4期。[16]王道坤正确认识和使用氟苯尼考北方牧业2008年6月。