MMF-2016-B-01+狼疮肾炎的免疫抑制剂治疗

狼疮肾炎的免疫抑制剂治疗--指南解读及临床研究目录1.病例分享2.指南解读(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)3.MMF作用机理4.MMF治疗LN的重要临床研究病例分享说明：此部分内容请医生分享用诺顿成功治疗狼疮肾炎的病例（添加后此段文字删除）2012版指南解读(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)指南解读指南２０１２２０１２２０１２２０１２PUMCH系统性红斑狼疮(SLE)及LN系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病；血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征；•在美国，初诊时，约35%的SLE患者为LN；10年内进展为LN的比例为50%-60%；•在亚洲，LN的发病率更高，初诊时，约21-65%的SLE患者为LN；10年内进展为LN的比例为40%-82%。狼疮性肾炎（LN）定义-ACR持续蛋白尿＞0.5g/24h或＞3+*伴或不伴细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型***尿蛋白/肌酐0.5mg/mg可以替代24小时尿蛋白定量，**“活动的尿沉渣”（无感染和药物情况下5个RBC/HPF，5个WBC/HPF）可以替代细胞管型。•最理想的是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。•基于风湿病学家和肾脏病学家的意见的诊断是有效的。肾穿刺适应症EULARACR任何肾脏累计迹象均应进行肾活检，发病后一个月内，最好在免疫抑制剂治疗之前•反复蛋白尿≥0.5g/24h，同时肾小球性血尿和/或细胞管型所有存在活动性LN临床证据、先前未治疗的患者均应接受肾脏活检（除非有严格禁忌）。•尿蛋白≥1g/24h（可尿蛋白肌酐比替代）蛋白尿≥0.5g/24h，同时肾小球性血尿（≥5gRBC/hpf)蛋白尿≥0.5g/24h，同时细胞管型（≥5gWBC/hpf)EULAR建议考虑：•孤立性肾小球血尿、孤立性白细胞尿（排除感染、药物后）、少见的尿检正常但肾功能衰竭•GFR30ml/min时，应该成人肾脏长径9cm和/或肾疾病活动性证据，尤其是蛋白尿和活动性沉渣（异形红细胞：即小球来源的）,和/或白细胞和/或细胞管型国际肾脏病学会/肾脏病理学会ISN/RPS2003分类标准Ⅰ型轻微系膜性狼疮肾炎(MinimalmesangialLN)Ⅱ型系膜增殖性狼疮肾炎(MesangialproliferativeLN)Ⅲ型局灶性狼疮肾炎(Focallupusnephritis)50%肾小球受累III型(A)：活动性损害：局灶增殖性III型(A/C)：活动性及慢性损害：局炤增殖硬化性III型(C)：慢性损害：局炤硬化性Ⅳ型弥漫性狼疮肾炎(Diffuselupusnephritis)≥50%肾小球受累弥漫节段性（IV-S）或弥漫性球性（IV-G）LNIV(A)：活动性损害IV(A/C)：活动性及慢性损害IV(C)：慢性损害Ⅴ型膜性狼疮肾炎(MembranousLupusNephritis)VI型硬化型(AdvancedscleroticLupusNephritis)90％以上的肾小球球性硬化没有残余的活动LN分类标准---ACR与EULAR-EDTA推荐使用免疫抑制剂治疗的时机(III、IV型LN)对于III、IV型LN，EULAR、ACR、KDIGO均推荐使用激素+MMF/CYC使用免疫抑制剂治疗的时机(单纯V型LN)•EULAR：尿蛋白1g/24小时(经RASS系统阻滞剂后)，首选激素+MMF•ACR：当尿蛋白3g/24小时，首选激素+MMF•KDIGO：持续存在NS范围尿蛋白，不存在NS范围尿蛋白时，根据肾外临床表现，使用激素+MMF/CNI/CYC/AZALN治疗的目标（EULAR）最终目标:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率完全缓解：尿蛋白/肌酐＜50mg/mmol（尿蛋白0.5g/24h)及肾功能正常或接近正常（肾小球率过滤达到正常值+-10%以内）部分缓解：蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常，治疗目标最好在6个月内达到，最迟不能超过12个月。复发定义•肾炎复发：血清肌酐上升≥30%（或GFR下降≥10%）且尿沉渣活动性上升，镜下血尿红细胞增加≥10个，不考虑尿蛋白变化；•尿蛋白复发：完全缓解后UPCR翻倍且100mg/mmol；部分缓解后UPCR翻倍且200mg/mmol；诱导治疗免疫抑制剂方案EULARACR激素•诱导缓解推荐静脉冲击（500-750mg甲强×3天）•随后口服泼尼松0.5/kg/d×4周，再减量至≤10mg/d×4-6个月•诱导缓解推荐静脉冲击（500-1000mg甲强×3天）•随后口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/d，再减量至最小有效剂量CTX•低剂量：iv.3g（3个月累积剂量）•高剂量：iv.0.75-1g/m2/月×6月或口服2-2.5g/kg/d×3月•低剂量：iv.500mg/2周×6月•高剂量：iv.500-1000mg/m2/月×6月MMF3g/d2-3g/d亚洲人：2g/d，非亚洲：3g/d伴细胞新月体形成或有蛋白尿和近期肌酐水平显著升高：3g/d非洲裔美国人和西班牙人：MMF优于CYC时间最好6个月，不超过12个月6个月免疫抑制剂维持治疗治疗方案（III/IV型LN）EULARACR激素•随后口服诱导缓解推荐静脉冲击（500-750mg甲强×3天）•泼尼松0.5/kg/d×4周，再减量至≤10mg/d×4-6个月•诱导缓解推荐静脉冲击（500-1000mg甲强×3天）•随后口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/d，再减量至最小有效剂量•无固定的减量方法MMF维持治疗：2g/d维持治疗：1-2g/dAZA维持治疗：2mg/d/kg维持治疗：2mg/d/kg时间3年以上3年以上ELUAR：初始治疗使用MMF并且有效果的，维持治疗建议继续使用MMF治疗狼疮性肾炎（III/IV型LN）-ACRGC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CYC：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GCCYC（高或低剂量）+GC静脉冲击治疗后改为每日应用维持治疗MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GC利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂+GC+改善未改善改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.CTXGC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GCCYC（高或低剂量）+GC静脉冲击治疗后改为每日应用维持治疗MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GC利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂+GC+改善未改善改善未改善低剂量CTX，静注0.5g/2w，共6次，高剂量CTX，静注0.5-1g/m2，每月一次共6次，或ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012：V型LN治疗流程[无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h)]GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.治疗狼疮性肾炎（V型LN）免疫抑制剂治疗方案调整时机EULARACRKDIGO•3-4月无改善•6-12个月未达部分缓解•2年未达完全缓解•方案可由MPA→CYC，或CYC→MPA，此外，可考虑利妥昔单抗，CNIs，免疫球蛋白，血浆置换等。•诱导治疗6个月无改善（根据医生的临床经验判断），或诱导治疗3个月内肾炎加重，考虑调整治疗方案，方案可由MPA→CYC，•或CYC→MPA，此外，可考虑CNIs，Belimumab。•初始治疗前3个月，如出现LN加重（SCr升高、尿蛋白增多），建议更改为替代治疗方案或重复肾活检指导进一步治疗•完全缓解后，建议维持治疗1年以上再考虑免疫抑制剂减量•维持治疗12个月未达到完全缓解，再考虑更换治疗前应先行重复肾活检•若在维持治疗药物减量时出现肾功能恶化和（或）尿蛋白增多，建议将免疫抑制剂恢复初始剂量指标监测及随访-EULAR活动性LN检查指标：•每次随访时：监测体重、血压、Cr、GFR、血白蛋白、尿沉渣、C3、C4、ds-DNA水平，血常规•抗磷脂抗体和血脂在基线和定期随访•GFR、尿蛋白、血红蛋白和血压能预测LN长期预后随访频率在初次诊断或复发随访2-4周一次，根据病情，监测肾和肾外活动3-6月一次，长期随访辅助治疗•充分使用HCQ：更高的肾反应率、较少的肾病复发和减少肾损害•尿蛋白≥0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比50mg/mmol时或高血压，应用ACEI或ARB，血压控制目标130/80mmHg•血脂异常时使用他汀类药物直至LDL-CH2.58mmol/L（100mg/dl）辅助治疗•中高滴度抗磷脂抗体服用阿斯匹林和/或抗凝治疗•补充钙和维生素D•用非活疫苗提高免疫力•肾病综合症（白蛋白低于20g/L）：抗凝治疗怀孕MMF比CYC更适合需要保留生育能力的人（包括男性和女性）•EULAR：若准备怀孕，提前3月停用MMF及CYC，提前4月停用生物制剂•ACR：怀孕前6周停用MMF计划怀孕条件（EULAR）：•病情稳定且疾病不活动；•UPCR50mg/mmol,至少6月•GFR50ml/min•可接受服用药物：HCQ、小剂量泼尼松、AZA或CYA•在怀孕期间，不应停药•在怀孕期间，注意监测C3C4下降水平，警惕先兆子痫，LN活动或病情加重，可以加用相关药物ALNN（亚洲狼疮肾炎联盟）----来自亚洲的数据流行病学：•亚洲SLE患者中LN的发病率为40-82%，明显高于白种人治疗现状：•在经济条件和医保较好的地方，MMF使用越来越多•但总体而言，由于经济条件和医保条件的限制，治疗仍以CYC为主•长期生存质量曲线表明，经MMF诱导治疗的患者长期生活质量高于经CYC诱导治疗的患者，实际上MMF的治疗费用可抵消并发症带来的治疗费用；•随着专利药到期治疗费用下降，以及医疗保险的发展，越来越多的患者能够使用MMF治疗MMF剂量及减量方案--ALNNMMF诱导治疗：1.5-2g/d第一年维持治疗：1.5g/d以下第二年维持治疗：1g/d以下，两年以上MMF诱导治疗后并用MMF维持治疗24个月以上，复发率显著降低MMF作用机理第一代50-70’S第二代80-90’S新型90’S至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司（FK506，不良反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF（不良反应少，可协同钙调抑制剂）烷化剂环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，2010年第2版《药理学》；第十七届国际器官移植大会传统免疫