影响药物稳定性的因素及其改善方法

影响药物稳定性的因素及其改善方法【摘要】影响药物制剂稳定性的因素及其改善方法，是药品研究者及生产者最为关心的问题之一。药品的物理、化学性质不同，其稳定性的影响因素也不同。本文对影响药物制剂稳定性的一些常见因素进行了简要概述，并对改善药物稳定性的方法、途径进行了论述。【关键词】药物稳定性；影响因素；物理化学；改善方法药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物稳定性是指药物在运输、贮藏、周转，直至临床应用前一系列过程中质量变化的过程。也指某个产品在使用期间，即它的货架期内，应保持生产时原有的、在规定限度内相同的性质和特征。药物制剂的稳定性直接影响药物的有效性和安全性，稳定性研究是新药申请必须呈报的内容[1]。因此研究药物制剂的稳定性对于保证产品质量及安全有效有重要意义。本文主要对近年来国内外学者采用制剂手段改善药物稳定性的研究进展进行了论述。1药物稳定性的研究范围1.1化学稳定性化学稳定性系指由于水解、氧化等化学反应，使药物含量（或者效价）产生变化。1.2物理稳定性物理稳定性主要指物理性状发生改变，如外观、气味、均匀性、溶解性、再分散性等发生变化。1.3生物学与微生物学稳定性生物学与微生物学稳定性药物制剂由于受微生物污染，而使产品变质、腐败。2影响药物制剂稳定性的因素影响药物稳定性的因素有很多，它可以受到药物中每种活性成分、制剂中每种辅料的影响，还可以受到包装材料、贮藏的环境如温度、湿度、光线、pH和空气等的影响。3改善药物稳定性的方法23.1环糊精包合物环糊精（cyclodextrins,CD）是一种低聚糖，其分子呈空的还筒状，CD可作为主体，能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。常见的CD有α-、β-、γ-三种，具有稳定的晶体结构【2】。其中β-CD及其衍生物是近年来发展起来的新型药物包合材料，因其具有空腔内径大小适中、包合力强、原料能大量生产、经济易得等优点【3】。β-CD的亲水性基团与难溶性药物包合后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性基团与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率。CD包合物相当于分子胶囊，药物分子被分离而包合在CD的空腔中从而保护药物分子免受外部环境中反应性分子的进攻，避免药物分子发生水解、氧化、异构化、聚合及酶降解等。3.2薄膜包衣薄膜包衣是把聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、颗粒剂及小丸剂等的固体制剂表面，形成数微末原的整性薄膜层。薄膜包衣工艺目前已进行水性包衣技术的研究，衣膜材料主要采取合适一些在碱性水溶液中溶解的带有羧酸基团的聚合物，另一技术是采用胶粒分散包衣法，即以水为分散介质的水性包衣系统。进行薄膜包衣可有效地控制药物吸湿及挥发问题，溶出度也未发生明显变化，大大提高了制剂的稳定性。如美扑伪麻素片，在贮存过程中易吸湿，使片剂变色，并有晶体析出，致使含量降低。采用胃溶防潮湿的欧巴代包薄膜衣后，可提高制剂的稳定性，并对溶出度几乎无影响【4】；利用新型包衣材料欧巴代对复方甘草片进行包衣后，其抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高【5】；丙烯酸树脂对香连颗粒进行包衣后，对防吸湿有较好的效果【6】。3.3药物多晶型的转变不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效的发挥。药物多晶型在稳定性方面可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率、溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳定型则相反；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，但贮存过久会向稳3定型转变。多晶型可通过溶剂为媒介进行相转变。KalinkovaCN等人对阿罗青霉素钠进行研究，发现低压冻干的阿罗青霉素钠若从乙腈中进行重结晶，会发生晶型转变，经分析鉴定，确认得到的是一种新型的晶型【7】。多晶型对稳定性的影响，还表现在药物的吸湿性。如醋炎痛的五种晶型中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不吸湿，而Ⅳ、Ⅴ型则在较高湿度下缓缓地转化为一种水合物【8】。3.4冷冻干燥技术冷冻干燥技术应用于早期主要用于生物材料的保存，其原理是利用冷冻的溶液在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态的直接升华除去水分完成干燥。此技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易于长期稳定保存，保持其稳定性。3.5药物微囊化微囊（Microcapsule）是采用成膜材料（囊材）将固体、液体或气体等活性物质(囊心)包合成的微小粒子。微囊是近年来发展较快的新型技术，目前市场上已有抗生素、维生素、抗癌药、避孕药和解热镇痛药等30多类药物的微囊制剂。药物微囊化后，可制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等不同的剂型。药物采用微囊技术包埋后，可以防止空气、水分以及光线等因素引起药物的变化。如β-胡萝卜素接触空气中的氧气会被氧化；对乙酰氨基酚受到潮湿会被水解；维生素A对光线敏感。制成微囊后可隔绝空气、水分和光线，使药物稳定性明显提高【9】；番茄红素经微囊化后，其稳定性明显优于原料【10】；维生素C微囊化后，其稳定性提高为原来的8.3倍【11】。4小结药物制剂的稳定性是其保持物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。通过对药物稳定性的研究，可以对每种药品或制剂选择最佳的处方、包装，并为确定贮藏条件和使用期限或有效期提供条件，同时对于新药剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制及药效的发挥都有着极为重要的作用。4参考文献[1]《化学药物制剂研究基本技术指导原则》课题研究组，化学药物制剂研究基本技术指导原则[S].2005.[2]冯淑华，李薇，张彦，等.维生素C-β-CD包合物对湿热和光的稳定性的研究[J].天津医科大学学报，2001,7（4）:507-508[3]高永荣，王凤英，张力，等.β-环糊精在药学应用上的研究现状[J].中国药师，2004,8（6）:513-515[4]王景坤，王文勇.美扑伪麻薄膜衣片与素片的稳定性对比研究[J].黑龙江医药，2001,14(5):354-355[5]邱贞琴，任吉霞.复方甘草薄衣片的制备及稳定性考察[J].中国医院药学杂志，2003,23（1）：50-51[6]吴德玄.香连颗粒薄膜包衣的防吸湿性研究[J].中药新药与临床药理，2004,15(2)：126-127[7]KalinkovaCN,StoevaSV.Polymorphismofazlocillinsodium[J].IntJPharm,1996,135(1,2):111[8]BurgerA,LettenbichlerA.Polymorphismandpseuopolymorphismofaceinetacin[J].Pharmazie,1993,48(4):262[9]许钟炜.药物微囊化[J].中国药事，2003,17（3）：196[10]王会娟，李馨儒，袁泉，等.番茄红素微囊的制备及稳定性考察[J].中国新药杂志，2004,13（5）：411-413[11]金青，崔波，赵文英，等.维生素C微囊制备及稳定性研究[J].山东医药工业，1999,18（6）：13-15