治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊____滔罗特

滔罗特Taurolite——牛磺熊去氧胆酸肝胆疾病一线药物8008865892四川恒泰医药有限公司意大利贝斯迪大药厂专利产品全球独家意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品，1991年获准生产，1993获美国专利。国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。2007年在中国上市。配方每粒胶囊含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）250mg分子式：C26H45NO6S·2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine）结合的产物TUDCA是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）溶解胆固醇结石的药理作用1.增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的疏水性。2.抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。两大机理，四大作用，破解三大难题胆固醇结石形成机制胆囊舒张、收缩功能障碍胆汁胆固醇绝对或相对过饱和成核抗成核体系失衡可溶不可溶胆固醇分泌过多疏水性胆酸带来外源性胆固醇疏水性的DCA降低胆汁酸的胆固醇溶解能力破解三大难题TUDCA抑制合成降低疏水性减少增加分泌降低疏水性减少吸收增加亲水性胆汁酸疏水性胆酸胆囊分泌成核蛋白成核蛋白浓度（粘蛋白、IgG等）TUDCA替代疏水性胆酸刺激胆囊研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核胆汁酸亲水性增加延缓成核破解三大难题胆囊收缩疏水性胆酸TUDCA替代疏水性胆酸抑制与浓度成正比极高浓度TUDCA，仅轻度抑制胆囊收缩破解三大难题胆囊收缩运动功能障碍胆汁胆固醇绝对或相对过饱和成核抗成核体系失衡TUDCA溶石机制可溶不可溶TUDCA主要适应症溶解胆固醇结石在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石拒绝手术治疗或不适合手术治疗十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和适宜患者人群（胆石症）患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现的（无症状结石）。患有胆固醇结石，症状轻，非手术治疗有效，易缓解，不频繁发作。在体外碎石前后服用，提高碎石效果。手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结石复发。与其他口服胆汁酸的对比I.鹅去氧胆酸（CDCA）II.熊去氧胆酸（UDCA）III.牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）鹅去氧胆酸（CDCA）疏水性的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用。CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增高、腹泻和肝毒性。作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在临床上已基本淘汰。在肠肝循环中的主要存在形式：牛磺鹅去氧胆酸（GCDCA）甘氨酸鹅去氧胆酸（TCDCA）均为疏水性胆酸，不能改善胆汁的毒性产生石胆酸（疏水）—肝毒性大肝脏利用率低：小于62%熊去氧胆酸（UDCA）亲水性的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石，但溶石率有限。临床应用中，安全性较好，副作用较少。作为第二代口服胆汁酸，已被临床广泛接受。在肠肝循环中的主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸90%（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）使脱氧胆酸（疏水）形成增加使石胆酸（疏水）浓度增加肝脏利用率低：小于70%亲水性：GUDCATUDCA加速结石钙化，导致溶石无效牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）为熊去氧胆酸与牛磺酸的共轭体，其亲水性较UDCA更强。作为最新的第三代口服胆汁酸，较UDCA溶石速度更快，全部溶解率提高，安全性更好。在肠肝循环中的主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸95%（TUDCA）亲水性：GUDCATUDCA使脱氧胆酸（疏水）浓度不变使石胆酸（疏水）浓度不变肝脏利用率高：95%无结石钙化风险熊胆质量标准的变革卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准，规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的总量不得少于30%。1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)不得少于23%。熊胆粉[S].卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号三代胆酸的比较溶石机理和途径的比较作用途径CDCAUDCATUDCA抑制胆固醇合成抑制抑制作用最强增加胆汁酸分泌增加增加增加减少外源性胆固醇吸收减少减少作用最强减小胆汁疏水性替代DCA增加胆汁酸的胆固醇溶解能力不能能作用最强减少胆囊蛋白分泌不能能作用最强拮抗疏水胆酸对胆囊收缩的抑制不能能作用最强结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强口服给予7mg/kg/天TUDCA，7.5mg/kg/天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。抑制胆固醇合成——临床研究TUDCAUDCA空白对照20253035404550胆汁胆固醇分泌量25.235.856TUDCAUDCA空白对照mg/h结论：TUDCA能明显减少胆汁胆固醇的分泌口服给予20mg/kg/天TUDCA，15mg/kg/天UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。抑制胆固醇吸收——临床研究TUDCAUDCA空白对照404244464850肠道胆固醇吸收量424757TUDCAUDCA空白对照结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收mg/h药代动力学比较代谢利用指标CDCAUDCATUDCA生理活性非结合型前体药物非结合型前体药物结合型具天然活性生物转化过程与血浆蛋白结合，摄取缓慢，肝脏内结合与血浆蛋白结合，摄取慢，肝脏内结合摄取迅速无需结合肝脏利用率62%70%95%肠道溶解完全溶解微酸环境下部分不可溶完全溶解肠道吸收小肠、结肠被动吸收小肠、结肠被动吸收回肠远端，主动吸收，生物利用度高结论：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速TUDCA通过与牛磺酸结合，比UDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。TUDCA作用更快安全性的比较安全指标CDCAUDCATUDCA毒性试验（LD50）疏水肝毒性TUDCA（LD50）剂量是UDCA的近10倍溶血发生率高TUDCA溶血发生率是UDCA的1/3～1/4胃粘膜损伤高发，严重较少无损伤石胆酸浓度（疏水毒性）明显增高增高无变化脱氧胆酸浓度（疏水毒性）增高增高无变化肝脏转氨酶增高减低明显减低效果为UDCA2倍结论：TUDCA安全性明显优于前两代胆酸TUDCA亲水性更强TUDCA由于与牛磺酸的结合，它比UDCA和它的代谢物甘氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。对比项目TUDCAUDCA安全性毒性试验TUDCA安全高于UDCA近十倍TUDCA更安全对比项目TUDCAUDCA安全性溶血率TUDCA发生率为UDCA的1/3~1/4TUDCA更安全TUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低对比项目TUDCAUDCA安全性胃粘膜损伤水溶性，不易损伤胃粘膜损伤胃粘膜TUDCA更安全TUDCA对胃粘膜无损伤胆石症疗效的比较疗效指标CDCAUDCATUDCA胆石完全溶解率13%17%30%胆石部分溶解率35%37%40%胆石无变化/35.4%30%结石进一步钙化率/19.6%0%剂量（/天）250mg×1～2粒250mg×3～4粒250mg×2粒疗程12个月12个月6个月结论：TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）胆固醇结石溶解临床研究05101520253035404550没有控制没有变化部分溶解完全溶解22840304423717TUDCAUDCA结论：TUDCA总有效率为70%,UDCA为54%%应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）05101520钙化发生率019.6TUDCAUDCA结论：TUDCA不会导致胆固醇结石钙化环%售价及经济性比较TUDCA与UDCA经济性比较零售价：约310～330元20粒/盒日处方价：31～49.5元成人：口服，500-750mg/天。（2～3粒）TUDCAUDCA胆固醇结石：2X250mg每天6个月3~4X250mg每天12个月每日处方价31元42～56元疗程价格约5580元约15120～20160元结果表明：1.TUDCA溶石途径最多，作用最强。2.TUDCA生物利用度更高，起效更迅速。3.TUDCA安全性明显优于前两代胆酸。4.TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。滔罗特的处方资料通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊商品名:滔罗特英文名:Taurolite规格:250mg/粒20粒/盒滔罗特的使用方法疾病剂量疗程溶解胆固醇结石，促进胆石排出，预防结石形成500mg/日（8～10mg/kg/日）6个月滔罗特的注意事项禁忌症：对药物成分过敏者禁用消化性溃疡活动期禁用怀孕妇女禁用注意事项：频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用不良反应：本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无明显不良反应滔罗特（TUDCA）——第三代口服胆汁酸代表着分泌到胆汁中的UDCA的生理活性形式机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更快、疗效更好、更加经济是替代UDCA的最佳溶石治疗药物！滔罗特——保肝篇保护肝细胞，改善肝功能降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收降低血清胆红素增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素TUDCA增加保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能抗细胞凋亡牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）调节线粒体途径盐皮质激素受体（MR）糖皮质激素受体（GR）从而阻断细胞凋亡TUDCAToxicolPathol.2007;35(4):495-516保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的细胞损伤保护线粒体膜阻断caspase-9的活性稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制进行保护肝细胞，改善肝功能抗肝细胞纤维化明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量抑制TGF-β1及TNF-α的表达促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变TUDCA是Ca2+增效剂，可刺激肝细胞Ca2+内流TUDCA能介导α-PKC由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶C(PKC)激活TUDCA还能使细胞内PKC激活物二酸基甘油的聚集增加，进一步激活所有易位至细胞膜的PKC，促进正常细胞的增殖和分化过程。抗炎，免疫调节抑制HLA的异常表达抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高Kupffer细胞的免疫应答抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表达滔罗特降低胰岛素抵抗机理：胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)：是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。内质网应激：是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。胰岛素抵抗是导致非酒精性脂肪肝，II型糖尿病等代谢性疾病的主要病因。研究表明TUDCA可以提高内质网抗应激能力,降低胰岛素抵抗，使实验小鼠高血糖正常化，恢复胰岛素敏感性，治疗脂肪性肝脏疾病以及使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中活性的增强。MolMed.2008Mar–Apr;14(3-4):222–231滔罗特的临床应用慢性胆汁淤积性肝病原发性胆汁淤积性肝硬化