浙江大学高等药物化学课件-绪论

高等药物化学浙江大学药学院药化室二零零九年九月第一章绪论第一节药物化学的定义和范围天然药物、合成药物、基因工程药物药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体有预防、治疗和诊断等作用或调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的物质。化学是药物的物质基础，生命科学是药物作用理论及应用基础。药物化学就成为连接化学与生命科学，并使其融合为一体的交叉学科。药物化学（medicinalchemistry）：用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。药学领域中重要的带头学科。药物化学的范畴：一是关于已知药理作用并在临床应用的药物：制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、构效关系研究等。它回答的问题是什么是一个好药，侧重于考察现有药物的实际应用。药物化学的范畴：另一个是从化学的角度设计和创制新药：研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的mechanismofaction和modeofaction。通过前瞻性研究，发现和创制新的分子（newchemicalentity）。它回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及为什么是好药。药物化学的两类研究范畴和内容侧重有所不同，相互连接、相辅相成的。目的：深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。第二节药物发展的简要回顾人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病的历史，可追溯到数千年前。但作为一门科学，却始于19世纪，当时统称为药物学。从药物学独立出来，粗旷型的整合知识分解为彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。粗精盲目自觉经验性科学的试验理性设计药物研发的历史药物发展史：发现阶段（discover）：以天然产物为主的发现时期发展阶段（develop）：以合成药物为主的发展时期设计阶段（design）：药物分子设计时期一、以天然产物为主的发现时期药物发展的特征是使用天然物质,以不加以修饰的形式直接用于临床治疗。19世纪初自阿片分离出吗啡是发现天然药物的另一成就。强心苷莨菪类生物碱可卡因一、以天然产物为主的发现时期随着化学工业的发展，一些经药理学试验证明有效的合成化合物，此时也开始临床应用。乙醚（Et2O），氯仿（CHCl3）阿司匹林，水杨酸类水合氯醛，乌拉坦亚甲蓝一、以天然产物为主的发现时期在理论上也有所发展：Crum-Brown和Fraser试图用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。二、以合成药物为主的发展时期有机化学和生理学有较大的发展，有机合成技术和生物学方法的成就为合成药物的创制提供了有力的手段——药物开发的黄金时代。Dumagk百浪多息、磺胺Fleming青霉素、头孢菌素等抗生素激素类药物二、以合成药物为主的发展时期蛋白质化学、酶化学和酶动力的发展，促进了酶抑制剂类药物的研制。研究二氢叶酸合成酶及还原酶的催化作用和各种同工酶抑制剂。甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，甲氧苄啶等。不同物种和组织中的二氢叶酸合成酶及还原酶的蛋白结构差异，可用来设计高选择性酶抑制剂。复方新诺明二、以合成药物为主的发展时期其他：雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠、利副平、利福喷丁等氮芥类生物烷化剂：环磷酰胺、美法伦、噻替派、环己亚硝脲核苷类药物：5-氟尿嘧啶三、药物分子设计时期20世纪60年“反应停”事件“海豹肢”药物的安全性：一般药理急性毒性长期毒性致畸性致突变性致癌性生殖毒性工作量大增NNHOOOO三、药物分子设计时期药物分子设计：将研制新药建立在科学和合理的基础上，希望减少盲目性，提高成功率，确保药物的安全性、有效性和可控性。药物的药理活性和毒副作用取决于分子的化学结构。构效关系是新药研究的重要方面和依据。在计算机出现之前，研究构效关系多用定性的方法，往往通过比较分子结构中的基团电性、疏水性和体积大小，找出与活性强弱的关系，以判断影响药效的趋势。三、药物分子设计时期20世纪60年代，Hansch和藤田稔夫——定量构效关系方法。（解析药物发挥药效的作用方式和机理，预测未知化合物的活性）——药物分子设计的有力手段。喹诺酮类抗感染药。计算机的应用不仅使统计学计算加快了速度和提高了精度，而且在处理分子的结构和性质上也有广泛的用途。三、药物分子设计时期蛋白质晶体数据库的形成有用的结构参数(药物分子与受体蛋白的相互作用本质)重要数据源(基于受体结构的分子设计)基于数据库三维结构——计算机辅助分子设计——发现先导物的重要途径。三、药物分子设计时期分子生物学——新的策略和目标人类基因组计划、疾病相关的重要基因的解析——新药的靶点。基因克隆技术——测定结构通过研究结构与功能的关系，提示的信息可用于设计新药克隆表达酶或受体蛋白还可以进行药物活性筛选三、药物分子设计时期组胺H2受体的发现，研制出一类抑制胃酸分泌的抗消化道溃疡药物，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。研究H+/K+-ATP酶抑制剂，开发出作用更强的抗溃疡药，如奥美拉唑、兰索拉唑。受体研究的重要成果：三、药物分子设计时期花生四烯酸在体内有多种代谢途径，可生成前列腺素、白三烯、血栓素等。生物合成过程、酶的结构、催化机理和这些物质对受体的作用环氧合酶－2抑制剂如塞来昔布。5－脂氧酶抑制剂齐留通。血栓素合成酶抑制剂阿加曲班。三、药物分子设计时期内源性多肽结构与功能的解析——开辟了广阔的道路。以这些肽类作为先导物研制新药，成为非常活跃的领域。如：血管紧张素转化酶抑制剂，卡托普利、依那普利等。血管紧张素II受体拮抗剂，氯沙坦、依普沙坦等。三、药物分子设计时期基因治疗和设计合成反义核苷酸，是新药研究的另一重要领域。许多疾病的原因是基因的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，如癌症和病毒性疾病。建造直接针对细胞的DNA或RNA的分子，原则上应当能够清除病因，阻止或逆转这些疾病的发生。现今已有多种含有15～20个碱基的硫代磷酸核苷用于艾滋病患者的临床研究。三、药物分子设计时期单抗对抗原有高度的识别能力，杂交瘤和蛋白质融合纯化技术的进展可以制备纯净的单抗。将药物（特别是抗肿瘤药）与细胞表面抗原互补的单抗偶联，可将药物定向的运载到肿瘤组织，从而提高药物的选择性，降低药物的毒副作用。近期发展的抗体导向酶促前药治疗和基因导向酶促前药治疗是肿瘤化疗的新方法。三、药物分子设计时期组合化学在创制新药的策略上引起了革命性的变革。缩短了新化合物的制备周期可发现先导物（与高通量筛选相匹配）可优化先导物，提高筛选效率药物发展的历程1900年前1950s1960s1970s1980s1990s2000s天然产物分离鉴定有机合成化学生理学生物化学蛋白质化学物理有机化学计算机统计学计算化学结构生物学分子生物学生物信息学基因组学蛋白组学药物学药物化学实验药理学酶抑制剂分子药理学QSARHansch分析3D－QSAR全新设计组合化学高通量筛选创制药物新理念OOCH3HH3CHHCH3HOOOOOH3CCH3CH3OAcOHCH3OCOPhOHONPhOOHC6H5AcOOH三、药物分子设计时期知识经济时代的到来，势必进一步推动新世纪的药物研究和药物化学的发展，人们会更加看到有机化学、分子生物学、药理学和计算机科学以及现在还未参与的其他学科进一步融合，研制出更加优良的药物。新药研发历程发现活性化合物药效学毒理学药代动力学I期临床II期临床III期临床上市临床前研究临床研究10~15年，12～15亿美元现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析临床前研究药学研究:原料药和制剂药理学研究：药效学，药物作用机理毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄药学研究:原料药合成工艺质量标准稳定性合成工艺新药的研发是多学科合作的系统工程化学家若不能提供合格样品，其他专业将是“巧妇难为无米之炊”合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性研发的中期：需数kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究:制剂使化合物变为药物的关键药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺质量标准评价新药三原则：安全,有效,质量可控有效成分的含量可能存在的杂质:如有关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary2002,USP25-NF20中华人民共和国药典质量标准新药的发现:仅要求用核磁共振(NMR)，质谱(MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案稳定性影响因素试验稳定性加速试验长期稳定性试验临床研究Ⅰ期临床:一般在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学Ⅱ期临床:在少量的病人中进行，主要是为了研究药物的适应症和初步疗效Ⅲ期临床:所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性新药注册:政府管理机构和法律美国:FoodandDrugAdministration中国:国家食品和药品监督管理局《中华人民共和国药品管理法》“药品注册管理办法”，2005年5月1日实施新药注册药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售R&D之路，有多少能走到最后？临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性~100开发方法II期III期第三节药物化学与其他学科的关系一、化学（构建和表征药物分子的主要手段）有机化学原理和理论有机化学结构理论、反应历程和有机合成等仍是指导构建药物分子和解释作用机制的重要依据固相合成和组合化学——改变创制新药的模式物理有机化学、计算化学——表征结构、相互作用、分子设计第三节药物化学与其他学科的关系二、生物学（多层面改变丰富了药化的内容）分子生物学：基因组学、基因克隆技术、单抗——创制新药的作用靶点的源泉结构生物学：蛋白精细结构——结构与功能、相互作用和分子设计的重要依据三、药理学分子药理学：分子水平上解析药物和受体部位的相互作用，揭示药物产生效应的微观过程。酶、受体解析构效关系的主要依据细胞药理学：细胞水平上揭示药物的作用。膜、胞浆和核系统药理学：对整体系统的作用（离体器官和动物）临床药理学：对正常人和患者的疗效和不良反应的学科四、毒理学和药代动力学安全性评价在体内的处置过程：吸收、分布、代谢、排泄五、生物化学和微生物学蛋白质和核酸化学、酶动力学、物质代谢结构生物学；微生物学：表达和制备酶蛋白或受体蛋白——结构生物学、分子药理学和药物筛选的物质保证。六、计算机科学与信息科学数据处理、药物和化学信息计算软件、数据库的构建和检索、虚拟筛选、信息管理和数据挖掘、网络等——巨大的推动力。计算机辅助药物研究ONCH3HOOHHACEBD12345678910111213141516OCH3OHOHOHH3CHHHHOHCH3OHOOH3OCH3OOHOH3COHCH3OHOO3OHOHOOHOHHOOHON