(人卫5版医学免疫学)第十五章 免疫耐受

第十五章免疫耐受免疫耐受对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免疫耐受具有免疫特异性；自身耐受可以避免自身免疫病的发生。第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。胚胎期嵌合体形成中的耐受新生期人工诱导的免疫耐受出生后或成年后胚胎期对相同抗原不引起应答形成免疫耐受自身或外来的抗原刺激新生期不成熟的T、B细胞二、后天接触抗原导致的免疫耐受不适宜的抗原量、抗原表位的变异、双信号的缺乏、生长因子及分化因子的缺乏等，均会导致免疫耐受。1、抗原剂量低带耐受不足以激活T及B细胞抗原剂量过低抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡诱导调节性T细胞活化高带耐受抑制免疫应答µ•T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年）。•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）。T细胞耐受与B细胞耐受2、抗原类型及剂型B细胞不产生抗体T细胞不能被活化不易被APC提呈蛋白单体蛋白聚合体，情况相反可溶性抗原，易被降解排泄，不能活化APC，不易诱发免疫应答。3、抗原免疫途径耐受分离口服抗原，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受现象。静脉注射及口服抗原易导致全身耐受在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。4、抗原持续存在5、抗原表位特点•抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。•耐受原表位：能诱导调节性T细胞活化的表位。抗原变异产生模拟抗原，能与TCR、BCR结合却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。6、抗原变异第二节免疫耐受机制外周耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。指成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。启动细胞凋亡，致克隆消除一、中枢耐受中枢耐受消除体内各组织细胞普遍存在的自身抗原和部分组织特异抗原减少出生后自身免疫病的发生T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择B二、外周耐受消除体内外周器官表达的组织特异抗原（一）克隆清除及免疫忽视T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，可经APC提呈，但此类未经活化的APC不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，克隆清除。T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低或这类自身抗原浓度很低，虽由活化的APC提呈，因缺乏第二信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视。（二）克隆无能及不活化只有第一信号，而无第二信号，细胞不能充分活化，呈克隆无能状态。（三）免疫调节细胞的作用Treg细胞经细胞-细胞间接触和分泌IL-10及TGF-β等细胞因子，抑制CD4+和CD8+T细胞的免疫应答，抑制Th1及CTL功能，抑制iDC分化为成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受。（四）细胞因子的作用抑制性细胞因子和细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。（五）信号转导障碍与免疫耐受信号转导途径受负信号分子反馈调控，负调控分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，致自身免疫病。（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘PD-1的负调控作用生理屏障抑制性细胞因子第三节免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受目的：治疗移植排斥反应、自身免疫性疾病、超敏反应。•口服免疫原；•静脉注射抗原；•移植骨髓及胸腺；•转染基因；•脱敏治疗；•防止感染；•诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞；•自身抗原肽拮抗剂的使用。方法Th1Th2•免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗；•抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗；•细胞因子及其抗体的合理使用；•多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子。二、打破免疫耐受目的：治疗慢性感染及肿瘤。