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贵阳医学院内科教研室血液科贵阳医学院内科教研室血液科概述贵阳医学院内科教研室血液科概念•是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中有白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。贵阳医学院内科教研室血液科•根据白血病的细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性二大类。•AL：分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。分为ALL和ANLL。•CL：分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。分为CML和CLL及其它少见类型。贵阳医学院内科教研室血液科发病情况•我国2.76/10万。•AL比CL多见。ANLL最多，其次ALL，CML、CLL少见。成人以ANLL多，儿童以ALL多，我国CLL少，CML多。贵阳医学院内科教研室血液科病因和发病机制一、病毒已从动物白血病中分离出C型逆转录酶白血病病毒。病毒感染机体后，整合到宿主细胞DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达诱发白血病；或直接致病贵阳医学院内科教研室血液科二、电离辐射：各种射线，X、γ射线等。机理：大剂量照射可致骨髓抑制、机体免疫力下降，DNA突变，断裂和重组，导致白血病发生。贵阳医学院内科教研室血液科三、化学因素•化学物质：苯类。•化学药物：烷化剂、氯霉素、保泰松等，具致染色体畸形变作用。贵阳医学院内科教研室血液科四、遗传因素•有家族性白血病的报道。Downs综合征（21三体）白血病发病率高。•综上所述，白血病的发生有二个过程：贵阳医学院内科教研室血液科①各种原因致单个细胞的基因突变→恶性变，导致克隆性的异常造血细胞生成并不断复制和扩增；②前述各种因素致一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活从而导致白血病。贵阳医学院内科教研室血液科五、其他血液病贵阳医学院内科教研室血液科贵阳医学院内科教研室血液科概念•AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现有：贫血、出血、感染发热和浸润等四方面。贵阳医学院内科教研室血液科分类一、FAB分类：•AL分为ALL和ANLL（AML）（一）AML：M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1（急性粒细胞白血病未分化型）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）：M2=M2a，M2b异常中幼粒为主。贵阳医学院内科教研室血液科M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）M4（急性粒一单细胞白血病，AMML）M5（急性单核细胞白血病，AMOL），M5a、M5bM6（红白血病，EL）M7（急性巨核细胞白血病，AMel）贵阳医学院内科教研室血液科（二）ALLL1：以小原幼淋为主L2：以大原幼淋为主L3：（Burkitt型），以大原、幼淋为主，大小较一致，胞内有明显空泡，浆嗜硷性染色深。贵阳医学院内科教研室血液科二、MiCM分类：除形态学+细胞化学外，还应做免疫学、细胞遗传学及分子生物学检查，即MiCM分型。强调细胞遗传学、分子生物学的分类。贵阳医学院内科教研室血液科临床表现•多数起病急一、正常骨髓造血功能受抑表现：（一）贫血（二）发热（三）出血贵阳医学院内科教研室血液科二、白血病细胞增殖浸润的表现：（一）淋巴结和肝、脾大（二）骨骼和关节（三）眼（四）口腔和皮肤（五）中枢神经系统白血病（CNSL）（六）睾丸（七）其它贵阳医学院内科教研室血液科实验室检查一、血象：WBC大多增多，10×109/L为白细胞增多性白血病，少数1.0×109/L为白细胞不增多性白血病。分类可见数量不等的原始和/或幼稚细胞。Hb↓为正细性，BPC↓尤晚期可极度减少。贵阳医学院内科教研室血液科二、髓象：是诊断主要依据，必做。多数病例有核细胞显著增生，以原始细胞为主，原始细胞或原、幼细胞占NEC≥30%。其它如M2b以异常中性中幼粒为主，30%,M3为异常早幼粒为主30%(NEC),M6为原红+幼红≥50%，NEC中原始细胞≥30%，AML可有裂孔现象，ANLL可见Awer小体。低增生性白血病：原始细胞仍30%。贵阳医学院内科教研室血液科三、细胞化学协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别ALL急粒ALM5POX（-）分化差原始细胞(-)~(+)分化好原始细胞(+)~(+++)(-)~(+)PAS（+）成块或颗粒状(-)或(+),弥漫性淡红色(-)或(+),弥漫淡红色或颗粒状NAE（-）(-)或(+)NaF抑制50%(+),NaF抑制≥50%NAP↑↓或阴性正常或↑贵阳医学院内科教研室血液科四、免疫学检查根据白血病细胞表达的相关抗原，确定其来源作分类，如分淋系、髓系（粒单系、红系、巨核系），根据EGIL提示的白血病免疫积分系统，将AL分四型：贵阳医学院内科教研室血液科①急性未分化型白血病（Aul）：髓系和T或B抗原积分均≤2；②急性混合细胞型（杂合型）白血病：双表型、双克隆型、双系列型；③伴有髓系抗原表达的ALL（My+ALL);和伴有淋巴系抗原表达的AML（Ly+AML);④单表型AL。贵阳医学院内科教研室血液科白血病免疫学积分系统（EGIL）分值B系T系髓系2CD79aCD3MPOCycd22TCR-αβCyIgMTCR-γδ1CD19CD2CD17CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5CD14CD24CD7CD15CD1aCD64贵阳医学院内科教研室血液科ALL进一步分型：ALL的亚型和分布免疫表型儿童(%)成人(%)FAB分型B系CD19+、HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1L2普通B-ALLCD10+6551L1L2前B-ALLCD10+、CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±、SIg+34L3T系CyCD3+、CD7+1224前T-ALLCD2-、CD1a-、SCD3+17L1L2T-ALLCD2+、CD5+、CD8+、CD4±1117L1L2贵阳医学院内科教研室血液科五、染色体和基因改变常伴染色体和基因改变。贵阳医学院内科教研室血液科白血病常见的染色体异常和受累基因染色体异常受累基因常见白血病类型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM3倒位inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4E0t(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4E0t(variable;11q22)MLLM4/M5或其他类型t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML、ALL、AML贵阳医学院内科教研室血液科六生化改变及其它•尿酸↑，DIC时有凝血异常。•CNSL时，脑压↑，脑脊液中WBC↑，蛋白质↑，涂片见白血病细胞。贵阳医学院内科教研室血液科诊断与鉴别诊断一、诊断：根据临床表现，血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预后是不相同的。贵阳医学院内科教研室血液科二、鉴别诊断（一）MDS：应与RAEB及RAEB-t鉴别。（二）某些感染引起的白细胞异常：特别病毒感染。（三）巨幼贫：主与M6（四）粒缺恢复期：贵阳医学院内科教研室血液科治疗•根据患者情况选择并设计最佳、完整、系统的方案治疗，适合HSCT者应抽血做HLA配型。贵阳医学院内科教研室血液科一、一般治疗（一）高白细胞白血病的紧急处理：WBC100×109/L，称高白细胞性白血病，可产生白细胞瘀滞症，表现为：贵阳医学院内科教研室血液科处理原则：①紧急应用血细胞分离机单采清除过高的白细胞，然后化疗；②在基本治疗同时应用联合化疗；③化疗前短期预处理后再行联合治疗：ALL用地米10mg/m2.VD.ANLL用Hu，1.5-2.5g/q6h，约36h，然后进行联合化疗。贵阳医学院内科教研室血液科（二）防治感染宜住层流病房或消毒隔离病房。应用G-CSF或GM-CSF缩短粒缺时间。已有发热，作相应培养并进行经验性抗生素治疗。应用广谱抗生素，药敏结果后调正。贵阳医学院内科教研室血液科（三）成分输血支持：浓红、血小板悬液。为防止异体免疫反应，可采用白细胞泸器，为预防强化疗后输血引起的GVHD，可行血液照射。贵阳医学院内科教研室血液科（四）防治尿酸性肾病：尿酸增高，积聚在肾小管，引起阻塞发生尿酸性肾病。处理：多饮水、水化（24h补液），使尿量150ml/m2/h。硷化：口服苏打或输苏打、抑制尿酸合成：别嘌呤醇。急性肾衰时按急性肾衰处理。贵阳医学院内科教研室血液科（五）维持营养：注意补充营养，维持水、电解质平衡，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。贵阳医学院内科教研室血液科二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得CR，化疗是主要方法。贵阳医学院内科教研室血液科CR的概念：①白血病的症状与体征消失；②外周血N≥1.5×109/L,plt≥100×109/L，分类中无白血病细胞；③BM中，原粒+早幼粒（原+幼单或原+幼淋）≤5%；④红系及巨核系列正常；⑤无髓外白血病。贵阳医学院内科教研室血液科2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和HSCT。贵阳医学院内科教研室血液科（二）ALL的治疗：1、诱导缓解治疗：以VP方案为基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基础上加用其它药物或HD-MTX，同时需作CNSL防治。如：VP方案：VCR2mg，1/w,VD×2-3wpred1mg/kg/日，分次，po×2-3w贵阳医学院内科教研室血液科VDP方案：V同前×4WDDNR，30mg/m2/d隔周用3d×4WP同前×4WVDLP方案：V同前×4WD同前×4WL门冬酰胺酶10000u/d×10d（19-28d）P同前×4W贵阳医学院内科教研室血液科•VDLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。•CNSL的防治：ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、头颅照射c、HD-MTX或HD-Ara-cd、HD-MTX或HD-Ara-c+照射或鞘注。贵阳医学院内科教研室血液科2、缓解后治疗：为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3年，有：HD-Ara-c：间断用。副作用主要有小脑共济失调等。HD-MTX:间断用，副作用主要有粘膜炎，肝肾损害等。贵阳医学院内科教研室血液科6MP+MTX：巩固强化间隙用于维持。allo-HSCT：用于预后差CR者及复发难治者。复发的其它治疗：以骨髓复发多见，髓外复发多见于CNS及睾丸，除HSCT外：贵阳医学院内科教研室血液科①骨髓复发：原方案或HD-Ara-c+二线药；②髓外复发：CNSL：用HD-Ara-c或HD-MTX联合CNS照射或鞘注。睾丸白血病：照射+全身化疗。贵阳医学院内科教研室血液科（三）AML的治疗：1、诱导缓解治疗：（1）普遍采用的方案：DA（3+7）方案：DNR（D）柔红霉素45mg/m2.d.VD，d1~3Ara-c（A）阿糖胞苷100mg/m2.d.VD，d1~7贵阳医学院内科教研室血液科MA：用Mito代替DNR，效相等，心脏毒性低。Mito（M）8-12mg/m2.dVDd1~3A同前。IA：CR率高IDA（I）12mg/m2.dVD，d1~3Ara-c（A）200mg/m2.dVD，d1~7贵阳医学院内科教研室血液科IAE：CR率高I同前A同前Vp-16（E）10mg/dvdd1-5HD-Ara-c方案：延长CR期A2-3g/m2.q12h×6d，VD贵阳医学院内科教研室血液科HA方案：国内常用H3-4mg/dVDd1~5或7Ara-c100mg/m2.dVDd1~7贵阳医学院内科教研室血液科（2）APL的治疗：ATRA：用于ph或P