从INSIGHT到ACTION

循证医学新进展—从INSIGHT到ACTION西安交通大学第一医院吕卓人简介INSIGHT试验内皮功能紊乱的机制拜新同对内皮功能紊乱的作用ENCORE试验ACTION试验结论脑卒中死亡率与血压2561286432168421025612864321684210脑卒中死亡率(绝对危险度和95%CI)708090100110120140160180舒张压收缩压脑卒中死亡率(绝对危险度和95%CI)危险年龄（岁）80–8970–7960–6950–59危险年龄（岁）80–8970–7960–6950–59舒张压水平(mmHg)收缩压水平(mmHg)LewingtonS,etal.Lancet2002;360:1903–13.缺血性心脏病的死亡率与血压25612864321684210120140160180收缩压缺血性心脏病死亡率(绝对危险度和95%CI)缺血性心脏病死亡率(绝对危险度和95%CI)危险年龄（岁）80–8970–7960–6950–59收缩压水平(mmHg)40–4925612864321684210708090100110舒张压危险年龄（岁）80–8970–7960–6950–59舒张压水平(mmHg)40–49LewingtonS,etal.Lancet2002;360:1903–13.试验n药物方案病人组结果STONE1,632硝苯地平对照安慰剂高血压临床事件60%SYST-EUR4,695尼群地平对照安慰剂单纯收缩期高血压脑卒中42%SYST-CHINA4,394尼群地平对照安慰剂高血压显著脑卒中+心血管事件的死亡率STOP-26,628ACEI/CCB对照β阻滞剂/利尿剂高血压两治疗组间具有相似的心血管事件发生率GongL,etal.JHypertens1996;14:1237–45.HanssonL,etal.Lancet1999;354:1751–6.LiuL,etal.JHypertens1998;16:1823–9.StaessenJ,etal.Lancet1997;350:757–64.钙拮抗剂应用于高血压的治疗：试验结果(1)试验n药物方案病人组结果INSIGHT6,321硝苯地平控释片对照利尿剂高血压+其他危险因素相似的心脑血管事件发生率NORDIL10,881地尔硫莗对照利尿剂/受体阻滞剂原发性高血压相似的心脑血管事件发生率ALLHAT42,448氨氯地平/赖诺普利对照氯噻酮高血压高危患者主要结果无差别ALLHATOfficers.JAMA2002;288:2981–97.BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.HanssonL,etal.Lancet2000;356:359–65.钙拮抗剂应用于高血压的治疗：试验结果(2)高血压的治疗MacMahonS,etal.SchweizMedWochenschr1995;125:2479–86.目前的治疗方法高血压治疗降低下述情况的危险度：心血管病下降16%脑卒中下降38%新思路预防靶器官受损不仅要降压，而且要全面控制心血管危险然而仍有相当程度的危险未得到控制InternationalNifedipineGITSStudy–InterventionasaGoalinHypertensionTreatment国际硝苯地平控释片抗高血压干预研究INSIGHT——研究设计双氢克尿噻25–50mg/日+咪吡嗪2.5–5mg/日(n=3,164)硝苯地平控释片30–60mg/日(n=3,157)012344.5年研究终点高血压患者(n=6,321)BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.患者(%)0510152025303540455055蛋白尿心血管疾病家族史糖尿病左室肥厚陈旧性心梗外周血管疾病高胆固醇血症吸烟冠心病左室心肌劳损INSIGHT——患者基线危险因素分布硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.血压(mmHg)180170160150140100908070硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪收缩压舒张压BrownMetal.Lancet2000基线1年2年3年4年拜新同有效降压INSIGHT——随机应用硝苯地平控释片治疗效果的测定*依据Framingham数据测定34.517.0心血管终点事件/1000人年403020100基线时预测观测值50%危险性降低*BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.INSIGHT分支试验附加研究内膜中膜厚度（IMT）冠状动脉钙化糖尿病肾脏功能高危患者分支试验及附加研究冠状动脉冠状动脉钙化分析颈动脉颈动脉内膜中膜厚度分析分支试验研究拜新同逆转颈动脉内膜中膜增厚动脉内膜中膜厚度(mm/年)0.0080.0060.0040.0020–0.002第2年第3年第4年试验终点硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪********p0.01**p0.001在治疗组中与0线相比SimonA,etal.Circulation2001;103:2949–54.拜新同减少冠状动脉钙化*p=0.02与双氢克尿噻+咪吡嗪对比MotroMandShemeshJ.Hypertension2001;37:1410–3.最大总钙分数增加率(%)100755025027.046.877.8**28.539.93.2硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪基线状态1年2年3年*p=0.02与双氢克尿噻+咪吡嗪相比0123456双氢克尿噻+咪吡嗪新生糖尿病患者比例(%)硝苯地平控释片5.64.3*拜新同减少新生糖尿病发生率ManciaG,etal.Hypertension2003;41:431–6.肾小球滤过率(mL/分)8075706560基线状态第1年第2年第3年*p0.05与双氢克尿噻+咪吡嗪对比试验终点*硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪拜新同保护肾功能临床上发现的肾功能降低在硝苯地平治疗组为1.8%而在双氢克尿噻+咪吡嗪治疗组则为4.6%BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.硝苯地平控释片与其它传统一线药物相比，在降低血压和减少心脑血管危险方面同样有效硝苯地平控释片延缓疾病进展保护肾功能预防糖尿病发生硝苯地平控释片减少动脉粥样硬化性血管损伤减少冠状动脉钙化减缓动脉内膜中膜增厚BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.INSIGHT——结论硝苯地平是如何发挥干预作用的？机制?钙离子拮抗剂的抗动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化与高血压诱发的器官损伤动脉粥样硬化源于血管内皮损伤这一过程由体内信号传导瀑布系统触发和易化包括血压的病理性增高、氧化应激和细胞因子导致的局部炎症反应；局部胶原蛋白、弹性蛋白以及钙质沉积血管内皮损伤导致白细胞浸润、协同平滑肌细胞活化和动脉粥样斑块形成上述过程中都需要依赖钙离子，并且受到钙拮抗剂的影响钙拮抗剂治疗动脉粥样硬化试验结果试验n药物方案患者组结果INTACT425硝苯地平对照安慰剂轻度冠心病新生损害28%REGRESS885普伐他汀对照安慰剂动脉粥样硬化(男性)同服钙拮抗剂者新生损害50%PREVENT825氨氯地平对照安慰剂冠心病0.0126mmIMT(氨氯地平)0.033mmIMT(安慰剂)J-MIC(B)210硝苯地平对照ACEI高血压和冠心病硝苯地平显著阻止损害的进展(64%vs38%;p=0.009)JukemaJ,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1996;16:425–30.LichtlenP,etal.Lancet1990;335:1109–13.PittB,etal.Circulation2000;102:1503–10.血压导致器官受损的机制(1)内皮功能紊乱心血管事件血压升高临床诊断内皮调节血管内环境稳定平滑肌细胞收缩结缔组织内皮白细胞白细胞黏附力内皮层完整通透性NO大分子/血浆蛋白/LDL内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高血压导致器官受损的机制(2)NO浓度降低活性氧升高危险因素影响内皮功能—内皮依赖性血管舒张功能受损CoronaryangiogramImagecourtesyofRabelinkT乙酰胆碱试验在基线期无严重的梗阻性缺损给予乙酰胆碱后出现反常的血管收缩反应ImagecourtesyofRabelinkT血流介导的肱动脉扩张(FMD)测量内皮依赖性血管舒张功能--心血管疾患诊断标志研究文献随访时间(月）研究对象结果AlSuwaidiJetal.Circulation2000SchachingerVetal.Circulation2000NeunteuflTetal.AmJCardiol2000HeitzerTetal.Circulation2001HalcoxJetal.Circulation2002GokceNetal.Circulation200228(11–25)80(13–126)60(52–66)53(30–87)46(6–96)1冠脉血流,心外膜直径心外膜直径肱动脉前臂微循环冠脉血流,心外膜直径肱动脉冠脉事件心血管事件心血管事件心血管事件心血管事件血管外科手术后的心血管事件血管通透性增高内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高血压导致器官受损的机制(3)通透性增高影响内皮功能的危险因素–通透性增高大分子/血浆蛋白/LDLRetinalangiogramImagecourtesyofHallerH糖尿病视网膜病变毛细血管通透性显著增高ValmadridCetal.ArchInternMed2000病人存活率02468年00.60.80.41.00.21012135791113微量白蛋白尿明显的蛋白尿*p0.001logrank尿蛋白阴性微量白蛋白尿降低存活率ImagecourtesyofDoerrW(editor).Organpathologie.Stuttgart:GeorgThiemeVerlag,1974.©ThiemeVerlag,Stuttgart冠脉壁通透性增高--内膜水肿白细胞粘附性增高通透性增高内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高血压导致器官受损的机制(4)趋化因子与选择素结合细胞粘附分子白细胞粘附于血管内皮影响内皮功能的危险因素–粘附性升高白细胞滚动白细胞粘附性增高通透性增高内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高微小炎症血压导致器官受损的机制(5)细胞因子和生长因子平滑肌细胞增生和泡沫细胞形成影响内皮功能受损的危险因素–微小炎症白细胞迁移细胞因子和生长因子细胞粘附分子内皮的损伤和修复白细胞粘附性增高通透性增高内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高微小炎症血压导致器官受损的机制(6)内皮损伤内皮细胞脱落细胞因子和生长因子细胞粘附因子内皮修复内皮祖细胞诱发细胞增殖和单核细胞嵌入细胞因子和生长因子细胞粘附分子EPC:内皮祖细胞心血管危险因素与EPC数量和分化减少相关EPC(集落形成单位）–5051015Framingham危险评分02040603050701020p=0.001,r=–0.47HillJetal.NEnglJMed2003内皮功能改善与EPC数量增多相关02468上臂反应率的改变(%)02040603050701016101214HillJetal.NEnglJMed2003p=0.001,r=–0.59EPC:内皮祖细胞EPC(集落形成单位）内皮损伤和修复白细胞粘附性增高通透性增高内皮依赖性血管舒张功能受损内皮功能紊乱心血管事件血压升高微小炎症拜新同改善内皮功能机制之一BrovkovychVetal.Hypertension2001电化学感受器0.010.11101001,00024012040080200160NO释放(nmol/L)硝苯地平(nmol/L)拜新同的内皮依