药物热

药物热抗感染专业学员：迪力夏提NCBI数据库3篇目录定义01药物热的特点常见药物02国外报道流行病学03目前研究较清楚的5种机制发生机制04重点NARANJO's评分表药物热的诊断05预防与治疗的现状药物热的治疗06在美国的发生率药物热是在使用药物的过程中出现的，并停药后自行消失，仔细的临床评估和实验室检查未找到原因的一种发热反应。药物热特点：任何药都能引起，任何人都会发生增加住院天数增加诊断费用因缺乏标准的诊断，易引导错误治疗85%15%药物不良反应发生率医疗不良事件药物不良事件Epidemiology诊断方法尚未成熟，因此实际的发生率是更高的95%5%药品不良反应药物热抗微生物药物青霉素类头孢菌素类抗肿瘤药物心血管药物免疫抑制剂Mechanismis药物在制备、使用相关：药物生产过程中未被清除的致热源或药物本身有内在致热活性，诱导IL-1等释放而引起发热。输液相关性静脉炎可能会诱导炎症反应，促进释放细胞内致热源，引起发热。在输液过程中或输完数小时内出现影响体温调节中枢：多种药物通过增加热源或限制散热来阻断体温调节。比如左甲状腺素钠促进人体代谢率，增加热源而引起发热。与药物的药理作用相关的发热：有时药物的药理作用也会引起发热，比如使用普鲁卡因青霉素治疗梅毒时的赫氏反应。内毒素作为一种脂多糖，存在并组成革兰氏阴性菌细胞壁，当细菌被嗜酸性粒细胞消化后释放入血而引起发热。发热出现在初次给药后的6-8h。另一种为抗肿瘤药物，当抗肿瘤药物破坏癌细胞后释放的内源性致热原刺激下丘脑体温调节中枢而引起发热。PatelRA,GallagherJC.Drugfever[J].Pharmacotherapy:TheJournalofHumanPharmacologyandDrugTherapy,2010,30(1):57-69.特异质反应：在某些患者，药物特异质发热反应是由遗传信息介导的。比如氟烷类药物，异氟醚和安氟醚。一般认为，由于基因缺陷导致钙离子释放进入肌浆（musclemyoplasm），导致增强产热性代谢反应所致。这时急救必须立即用丹曲林防止组织损伤。在缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者中，有些药物引起溶血的同时引起发热。比如磺胺类、抗疟药、呋喃妥因、氟喹诺酮类及氯霉素。超敏反应：此反应很可能由药物或其产物介导的免疫反应有关。结合补体循环抗体-抗原复合物的形成可以从粒细胞刺激热原的释放，导致发热。对于过敏反应发展为药物热的第二个机制是通过T淋巴细胞免疫反应和细胞免疫功能有关。细胞免疫机制：大量产生非内源性致热源，作用在血液和组织中的巨细胞并促进其产生内源性致热源使体温升高。WhatWhyHowPotentialinfactionsFailedantimicrobialtherapyDrugitselfDiagnosis①使用的药物不同，发生的时间也有所不同，如抗菌药物一般用药后的1w左右发生、抗肿瘤药物引起的发热一般在用药后数12h至6d左右出现。而心血管药物44d和中枢神经系统药物18.5d后出现。②WBC、N、的升高有时候可见，CRP、血沉升高和乳酸脱氢酶的升高在一半的患者是可见的。约90%的患者转氨酶升高低于2倍ULN。持续发热多重阴性血液培养患者无特殊不适发热的程度和脉搏不呈相关CRP升高不成比例撤药后迅速恢复正常范围MillikenD,RoosinovichE,WiltonH,etal.DrugfeverandDRESSsyndrome[J].BritishJournalofHospitalMedicine(17508460),2011,72(4).Diagnosis是否不清楚之前是否有过确切的总结性报告+100是否在使用可疑药物后出现的+2-10给予可疑药物停药或特定拮抗剂后是否改善+100再次使用可疑药物时是否再次出现+2-10是否存在除了药物之外引起发热的情况-1+20使用安慰剂后是否再次出现-1+10是否在血液或其他体液中检测到已知的毒性浓度+100是否给予可疑药物加量反应加剧或减量时减轻+100患者使用同样或同类药物时曾出现过吗+100是否任何客观证据证实的不良事件？+100TheNaranjo'sadversedrugreactionprobabilityscale(纳兰霍药物不良反应概率量表)评分结果判定：-4-0分为可疑，1-4分可能，5-8分很可能，＞9分确定VodovarD,LeBellerC,MégarbaneB,etal.Drugfever[J].Drugsafety,2012,35(9):759-767.从法国药物警戒数据库中搜索到真正的药物热不良反应报告有174例，占20年内报道的不良反应的0.05%。其中，三篇的数据不可用，四篇文献的纳兰霍药物不良反应概率量评分结果为可疑，因此最终纳入了167例报告。依据纳兰霍评分，可能的报告占33%、很可能的报告占47%、确定的报告占20%。年龄＜18占16%，＞65岁占29%，男女比例相当。约有70%的患者存在健康问题，比如冠心病24%、癌症患者16%、内分泌疾病10%。用药12h后出现发热占11%，10d内出现占74%。DrugFeverfromAntimicrobialAgents抗菌药物相关性发热的定义：使用抗菌药物后出现发热并持续2d以上，患者无临床症状，实验室检查和其他评估中未找到原因，无需采取其他措施，停药后回复正常。一项纳入390例接受静脉使用抗菌药物超过7d的肺炎患者调查中，有51（13%）例患者发生了药物热。引起药物热的药物依次为：1.哌拉西林17%2.头孢噻肟15%3.头孢唑肟14%4.头孢匹林10%5.头孢呋辛8%一项111例，静脉使用β-内酰胺类抗菌药物的囊性纤维化患者中，不存在新发感染、引起发热的其他情况下，体温升高超过38℃，并停用可疑药物后的72h，体温恢复正常。引起药物热的药物依次为：1.哌拉西林35.5%2.亚胺培南西司他丁钠25%3.美洛西林16.7%一项纳入25例使用抗菌药物的患者中，19例接受了外科手术治疗，其中10患者预防性应用了抗菌药物，6例为治疗用药，3例为心内膜炎的治疗用药，观察到三种发热类型。A.6例患者在用药第一天出现了发热B.7例患者在用药1w后出现了发热C.4例患者在用药第10d和第18d出现。小结A.发热持续2天以上B.β内酰胺类的发生率高于其他抗菌药物C.青霉素类发生率高于头孢菌素类D.一般体温高于38℃，但发热类型没有定律E.出现发热的平均时间为7-10dTreatment目前，药物热没有标准的治疗方案。根据反应的严重程度，最有效的办法就是停用可疑的药物（在不影响治疗的前提下）或非基本药物。予以停药后在48-72h内，体温回复正常范围。当可疑药物无法减去或伴有皮疹等超敏反应存在时，患者可能持续发烧至数周。权衡利弊，若需要继续治疗的患者，建议使用替代药物治疗。但，像肿瘤、耐药菌感染等情况下（没有可取代药物的情况下），用药前可给予糖皮质激素（没有皮肤反应不推荐预防性使用）、抗组胺药物或非甾体抗炎药来预防药物热。参考文献：1.PatelRA,GallagherJC.Drugfever[J].Pharmacotherapy:TheJournalofHumanPharmacologyandDrugTherapy,2010,30(1):57-69.2.MillikenD,RoosinovichE,WiltonH,etal.DrugfeverandDRESSsyndrome[J].BritishJournalofHospitalMedicine(17508460),2011,72(4).3.VodovarD,LeBellerC,MégarbaneB,etal.Drugfever[J].Drugsafety,2012,35(9):759-767.