软胶囊生产基本知

软胶囊生产基本知识培训的目的1、加强大家对软胶囊产品及加工工艺过程的了解。2、帮助大家解决软胶囊生产过程中出现的问题，提高软胶囊产品的质量。内容1、软胶囊定义2、软胶囊的特点3、软胶囊的发展史4、软胶囊的制备及工艺4.1、软胶囊的配方设计4.2、软胶囊的设备及应用4.3、软胶囊的生产工艺过程4.4、影响软胶囊的因素4.5、生产过程的控制及测定指标5、软胶囊存在的问题6、软胶囊的检测软胶囊定义软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形、椭圆形、长方形及筒形等，可根据需要制成内服或外用的不同品种。软胶囊的特点１、整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。２、装量均匀准确，溶液装量精度可达±1％，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物。３、软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期。４、适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。５、可提高药物的生物利用度。６、可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。７、若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。８、此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。软胶囊的发展史约十八世纪三十年代，法国药剂师Mothesh和DuBlanc发明了软胶囊剂型。基本到十九世纪，软胶囊制备与技术正式提出和出现，那是平模式软胶囊机的发明并应用。1933年RobertP.Scherer发明了滚模式全自动软胶囊机。我国第一部软胶囊机是由北京航天工业部十五研究所和上海延安制药厂测绘研制，北京航天工业部十五研究所率先制造出国产RJNJ2型滚模式全自动软胶囊机，90年代后我国软胶囊事业得到迅猛发展，制备设备和制备软胶囊的企业像雨后春笋，快速增加，软胶囊的生产企业几乎遍布全国各地。软胶囊剂品种已发展到40多个，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。1995年。当时英国Bioprogress工业公司的两位科研人员在开发可溶性的防水尿布与卫生巾新材料过程中意外发现了一种新材料，他们将其命名为“X胶”（英文名“Xgel”）。试验结果表明，利用X胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。Bioprogress公司经过3年多的探索与研究终于在2007年成功地生产出第一批利用X胶生产的软胶囊制剂——“浴油软胶囊”。X胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工业的一大新进展。它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面貌。软胶囊的制备及工艺软胶囊的配方设计软胶囊的组成1、胶皮2、药液1、胶皮的成分1、明胶（基质）2、甘油（增塑剂或软化剂）3、水（溶剂）4、尼泊金复合酯（防腐剂）5、二氧化钛（遮蔽剂)6、氧化铁红（着色剂）7、乙基香兰醛（矫味剂）8、富马酸（崩解剂）9、磷酸盐（PH调节剂）明胶明胶为一种无味、无色（略带浅黄色）、半透明、坚硬的非晶态物，其不溶于有机溶剂，它吸水性强、粘度高，明胶是肽分子聚合物质，是胶原蛋白质的水解产物。它具有极其优良的物理性质，如胶冻力、亲和性、高度分散性、低粘度特性、分散稳定性、持水性。被覆性、韧性及可逆性等，因此明胶是一种重要的食品添加剂，广泛用于医药、食品、纺织、印刷、印染、塑料、电子、国防、航空,砂布砂纸、火柴、墨、橡胶填料、工艺品粘贴、木器家具、皮革上光、染织上浆、冶金镀液、纸钞涂质、化妆发胶、等工业和部门中。明胶在软胶囊上的应用明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在pH7～9之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成，其等电点在pH4.7～5.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35℃以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。其6.67％水溶液在60℃的粘度应为4.3～4.7mPa，12.5％的水溶液在60℃的粘度应为18.5～20.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。明胶的凝胶强度一般在150～250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化学和物理的稳定性。增塑剂软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。水软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。软胶囊壳的弹性和硬度的影响因素软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的量和干明胶的量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.4～0.6比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。通常增塑剂和明胶的比为0.3～0.5比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.4～0.6比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为0.6～1比1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为1.5比1。软胶囊壳脆碎化的影响因素当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（5～15％）的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或丙二醇。混合增塑剂D山梨醇25～46％脱水山梨醇20～30％甘露糖醇5～10％麦芽糖10～15％水13～20％稳定性研究发现：没加混合增塑剂在25、30、40℃储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。在加了7%含量的混合增塑剂后软胶囊分别在25、30、40℃中储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。水分与干明胶比例对软胶囊成丸也息息相关，水分少则胶液粘，难于在胶轮上摊铺成型致使制丸速度慢。水分太多难于在胶轮上摊铺成型或缺乏弹性和凝冻能力，制丸速度同样也会慢，易出现异性丸和漏油情况；且网胶带容易融断及喷体温度可调范围非常窄。一般干明胶：水=100：100，但随着工艺（化胶温度、时间及真空度）及设备不同，甚至不同产品，也必须对工艺及配比作出相应调整。防腐剂在配方中应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯常用量：0.015～0.2％2.羟基苯甲酸丙酯常用量：0.01～0.02％3.苯甲酸钠常用量：0.02～0.5％在配药液或胶液添加添加剂时应考虑避免与胶皮相溶或发生反应；酸、胺、碱和水溶性重金属盐类等应避免。它们能比较强烈或明显的改变软胶囊的许多特征特性类原因（包括水解、溶化和变性）。药液的配方组成1、共溶剂（助溶剂）：甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇；2、表面活性剂：1.有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。HLB：1～3消泡剂HLB：3～6W/O型乳化剂HLB：7～9润湿剂HLB：8～18O/W乳化剂HLB：15～18增溶剂2．亲水性表活剂（用量0～25％）：HLB值大于10，常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3．亲油性表活剂（用量5～30％）：HLB值小于10亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。3、抗氧化剂：长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。a)Butylatedhydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％b)维生素E用量：0.001～0.05％c)Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％d)培酸丙酯（Propylgallate）用量：0.01～0.1％4、混悬稳定剂常用混悬稳定剂及其常用浓度如下品名油基质浓度品名非油基质浓度蜂蜡5％PEG40001～15％固体石蜡5％PEG60001～15％混合蜡10～30％固体非离子表活剂10％单硬脂酸铝3～5％固体乙二醇脂类10％乙基纤维素100cps5～10％乙酰单油酸酯5％油质药液软胶囊油质药液的成分组成：脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。油质填充药液的物理性质粘度不能太高，要保证药液在35℃时易于流动（生产时易泵出）含水量不能过高（最佳为3～4％）密度（用于脱气控制的指标）PH（范围在3.0～7.5）药物的均匀性软胶囊中药物溶媒的选择1、常用与水不溶性的油类★精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油常用的植物油如下：a)分馏的可可油（Migylol812和813）b)纯化的花生油花生油在10℃左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。c)大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。d)玉米油e)向日葵子油f)橄榄油g)棕榈油h)菜籽油i)芝麻油j)棉籽油k)蓖麻油l)薄荷油★中级脂肪酸甘油酯常用的合成油：中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。★脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亚麻酸c）亚油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）2、与水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200~600）丙二醇（PG）乙醇（99.5％）甘油非离子表面活性剂软胶囊药液的测定溶解性测定将配好的药液放入0℃、5℃、25℃和40℃环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含