甾体激素避孕药的安全性(6)

甾体激素避孕药的安全性及其它健康益处英国德国意大利瑞典1992199319921994口服避孕药39533038针剂避孕药0.40.202宫内节育器712821障碍法21133023绝育261015安全期法1.5766性交中断法11183不采取任何方法4352全世界妇女节育方法使用状况90年代欧洲15－45岁妇女使用各种避孕方法的比例(％)参考文献:InternationalHealthFoundation,1996TheReproductiveRevolution,1994,38-55方法19821987199519992000宫内节育器50.140.741.745.546.3女性绝育术25.536.139.938.237.6男性节育术9.911.610.69.28.9口服避孕药8.26.13.22.62.1避孕套2.13.83.73.94.3杀精剂0.20.90.60.30.3其他4.00.80.30.20.5中国节育方法使用状况(%)•复方口服避孕药（COC）问世至今已有数十年历史，全球约10亿妇女正在使用，主要在发达国家•长期而普遍地服用避孕药物，对人体的影响尤其是安全性是大家关注的焦点•随着COC配方不断改进，雌孕激素含量的降低以及孕激素种类的创新，与剂量有关的不良反应发生率明显下降•COC的安全性研究主要包括以下几方面：对代谢、血凝、心血管、肿瘤、及子代等方面的影响代谢影响一、糖代谢1.各种制剂对糖代谢的影响•COC对糖耐量有不同程度影响•主要与孕激素成分和剂量有关•合成的孕激素可使血糖升高及血浆胰岛素水平上升•但合成孕激素在低剂量时对糖耐量无影响•不同配方的避孕药对糖代谢影响不同（甲地孕酮与雌激素配伍，无明显影响；左炔诺孕酮的复方制剂对糖代谢影响最明显）•对有糖尿病家族史或有糖尿病倾向妇女，应慎用复方避孕药（尤其是含左炔诺孕酮配方）二、脂代谢•大量的流行病学调查：COC可增加心血管疾病发病危险。心肌梗死、卒中等动脉栓塞性疾病与血中高密度脂蛋白（HDL）的水平有关，HDL有保护作用，可降低动脉硬化性心脏病危险•近期研究：COC中的孕激素大都为19-去甲基睾酮衍生物，使HDL降低，低密度脂蛋白（LDL）升高，这种脂蛋白成分改变，是动脉粥样硬化和冠心病的危险因素，故高血压及高血脂者不宜服用COC血凝与纤溶系统•COC与血栓栓塞性疾病的发生有着密切关系•COC中雌激素可致凝血因子增加，从而增加某些血栓栓塞疾病发生的危险，雌激素剂量增加，血栓性疾病发生的危险相应增加•研究发现：服用COC妇女体内血液处于高凝状态，或称为“血栓前状态”、“血栓形成倾向”•人的机体在凝血与抗凝血系统之间，总是产生一种平衡，若雌激素超过50ug的配方，可增加某些凝血因子含量与活性，使肌体处于高凝状态，故认为雌激素的安全剂量为50ug/天以下•国外研究表明：服COC妇女血栓栓塞、心肌梗死、脑卒中的发病率高于对照组，且多发生在35岁以上年龄或吸烟者•目前应用的COC均为低剂量的雌、孕激素配方，已将对血凝影响减少至最小，从而降低发生血栓性疾病的危险心血管系统的影响一、心肌梗死•高剂量的COC心肌梗死危险性增加3-5倍且与年龄、吸烟有关在吸烟又服用COC妇女中，心血管疾病死亡危险为：35岁以下——1/10000；35-44岁——1/2000；超过45岁——1/550在不吸烟又服用COC妇女中，心血管疾病死亡危险为：35-44岁妇女——1/6000；超过45岁——1/2000•故年龄超过35岁吸烟妇女，应禁用COC；不吸烟者不必列为禁忌心血管系统的影响二、静脉血栓栓塞•大量的研究显示：COC中的雌激素剂量与该病密切相关•现代口服避孕药的雌激素剂量为30或20微克，血栓发生的危险极大地被降低注意：亚洲人血栓的发病率更低心血管系统影响三、卒中•高剂量OC发生卒中总的死亡率约1/10000妇女年，国外资料认为：低雌激素剂量不增加卒中的危险，故专家们相信OC对大多数妇女是安全的•建议高血压者应尽量避免使用:年龄在35岁以下妇女可放心使用，不吸烟又无高血压妇女不必顾虑四、高血压•多项研究证明：OC可使大多数妇女血压升高•服用OC5年，约4-5%将发生轻度高血压；不服用OC妇女高血压患病率约2%OC与肿瘤的关系OC与肿瘤发生之间的可疑关系引起公众极大的顾虑和争议一、乳腺疾病•OC对乳腺良性疾病（纤维腺瘤、慢性囊性乳腺病等）有保护作用（与孕激素有关），随使用时间延长有显著的危险性降低倾向•乳腺上皮内含雌、孕激素受体，雌激素对乳腺组织内分泌有影响，当体内雌激素水平增高时，可能增加乳腺癌的发生危险•乳腺癌主要危险因素与年龄、遗传、产次、初产年龄、哺乳等密切相关，尤其与乳腺癌家族史关系更大•未产妇女、初产年龄大于34岁，可增加乳腺癌发生的危险COC与肿瘤的关系二、宫颈癌•研究证明宫颈内存在性激素受体，COC在宫颈癌发病中起一定生物学作用，可诱导宫颈增生，故增加宫颈癌的发生危险•随使用COC时间延长，危险相应增加三、子宫肿瘤•子宫肌瘤是雌激素依赖性肿瘤，初潮前极少发生，绝经后自然消退，妊娠期或外源性雌激素可刺激肌瘤生长COC与肿瘤的关系四、子宫内膜癌•子宫内膜若长期受到单一雌激素影响而缺乏孕激素对抗作用，可发生增生或过度增殖，进而发展为子宫内膜癌，若加用孕激素可转变增殖内膜，防止癌变•目前使用的COC趋向于低雌激素剂量，高选择活性的孕激素配方，认为是安全的COC雌、孕激素剂量与子宫内膜癌高剂量E/低剂量P1.10(0.13-9.96)低剂量E/高剂量P0.00(0.00-1.08)高剂量E/高剂量P0.15(0.05-0.50)低剂量E/低剂量P0.59(0.26-1.30)COC与肿瘤的关系五、卵巢肿瘤•对卵巢癌有保护作用有多个研究确认：服用OC卵巢癌发生的危险可减少50%英国一项对4600妇女进行25年的随访研究显示：服用OC卵巢癌的危险减少5倍•服用COC可减少卵巢上皮癌COC与肿瘤的关系•减少卵巢功能性囊肿尤其是15-34岁妇女每年可有160,000妇女因此症而需住院手术使用小于35ug的雌激素加孕激素的COC减少48%复方OC与子宫内膜异位症•COC使用者子宫内膜异位症的RR=0.4•COC显著减少月经血量，减轻症状，可作为轻度子宫内膜异位症的药物COC对子代的影响一、短效COC随研究方法改进和资料积累以及药物致畸机理的深入认识，专家认为：•临床应用剂量COC无明显的致畸作用停用COC妇女恢复排卵：第一周期70%；3个月内90%停药后妊娠对胎儿无影响，出生婴儿畸形率不增加•妊娠早期服药,正值胚胎器官形成时期可有影响，宜终止妊娠对母亲和婴儿影响停药即可计划妊娠，不需等3－6个月后真正可做到“计划生育”COC对子代的影响二、长效COC•现用合理临床剂量范围内，长期服药妇女所生子女不构成潜在遗传学上的危险•妊娠未停用药者所生小孩，异常发生率增高（智力低下、兔唇、腭裂）•鉴于长效OC中雌激素在体内蓄积作用，停药后母体内外源性雌激素约需6个月后完全排泄，推荐停药后半年妊娠比较安全COC对子代的影响三、注射避孕针研究最多为狄波普维拉（DMPA），由于极高的避孕效果，因避孕失败造成胎儿受药物影响的危险极小,至今无资料表明妊娠后有增加胎儿畸形的危险，甚至用DMPA保胎治疗，也未见有致畸的报告很多文献表明：•哺乳妇女应用DMPA不影响乳汁的量和成分，对婴儿营养和发育、儿童青春期发育均无影响•妊娠期或哺乳期接受DMPA对小孩是安全的•无论何种注射避孕针在避孕剂量下，没有对子代产生危险的证据COC与异位妊娠专家认为由于药物的有效率很高：COC可以减少异位妊娠的发生2.60.0050.0050.10.150.20.280.31800.511.522.53未用OC男扎避孕套隔膜IUD皮埋女扎COC与功能性子宫出血02040608010001234564天6天4~6天周期%图：同服药前相比，服妈富隆后，月经持续时间的变化(%妇女，n=11,605)•COC可用于治疗功能性子宫出血COC与月经血量及周期调控图：同服药前相比，服妈富隆后，月经量的变化(%妇女，n=11,605)010203040506070800123456少多中等周期%COC可减少月经血量及很好地控制月经周期COC与痤疮和多毛等症状036036036痤疮皮脂溢性皮炎多毛症020040060080010001200妇女数图：妈富隆治疗雄激素过高的症状COC可显著改善痤疮和多毛等症状COC与体重影响图:妈富隆对平均体重的影响(Kg)N=1,613上表的体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女,反映了那个年龄组妇女体重的自然增加参考文献:BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4.周期20岁20-29岁136120.30.50.71.2000005101520253035404550恶心头痛乳房触痛服药前cycle1cycle3cycle6COC的副反应发生率图:首次服用妈富隆，主观副反应的发生率(%妇女n=808)参考文献:RekersH.ActaObstetGynecolScand1988;67:171-4.归纳:COC对妇女的安全性及健康益处•目前使用低剂量的避孕药是安全的•除避孕作用以外还有以下健康益处1.治疗子宫功能性出血（急性止血）2.控制或延长周期（服用天数可长可短）3.治疗月经过多、减少缺铁性贫血4.治疗子宫内膜异位症（患者发生率减少、减少痛经、合并保守性手术治疗较单一手术好）5.降低子宫内膜癌的发生率（COC低E高P）6.降低卵巢上皮癌的危险COC对妇女健康的益处7.对预防结肠和直肠癌的发生有保护作用（因改变肝内胆酸浓度和量）8.减少卵巢功能性囊肿的发生（黄体囊肿、卵泡囊肿）9.减少急性盆腔感染10.改善经前期紧张症11.用于围绝经期的激素补充治疗（保持骨量、减少骨质疏松的骨折）12.含新一代孕激素COC对痤疮有治疗作用Thankseverybody