2012年版EASL慢性乙型肝炎管理指南

解读2012年版EASL慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南新版指南与2009年版的细微差异2009版指南的文题2012版指南的文题更新要点•流行病学•治疗目标和终点•应答的定义•治疗指征•治疗策略•如何监测治疗和停药时间点•严重肝病和特殊乙肝患者的治疗•尚未解决并需进一步研究的问题证据分级(采用GRADE系统)注释符号证据分级高质量证据进一步的研究结果几乎不影响目前的评估A中等质量证据进一步的研究结果有可能改变目前的评估B低或非常低质量证据进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性C建议分级强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用1较弱建议首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多21.GuyattGH,CookDJ,JaeschkeR,etal.Chest2008;133:123S–131S.2.GuyattGH,OxmanAD,KunzRetal.BrMedJ2008;336:1049–1051.3.GuyattGH,OxmanAD,KunzR,etal.BrMedJ2008;336:1170–1173.4.GuyattGH,OxmanAD,KunzR,etal.BrMedJ2008;336:995–998.5.GuyattGH,OxmanAD,VistGE,etal.BrMedJ2008;336:924–926..6.JaeschkeR,GuyattGH,DellingerP,etal.BrMedJ2008;337:744.7.SchunemannHJ,OxmanAD,BrozekJ,etal.BrMedJ2008;336:1106–1110.慢性HBV感染流行特点•慢性HBV感染是一种终身疾病，是流行地区的重要健康问题•“自然转归”的个体差异很大，不同疾病状态患者的差异很大•进展期慢性HBV感染预后不良，必须积极干预•家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、HBV基因型等，不仅影响疾病转归，还影响抗病毒治疗效果EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol(2012),:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.未治疗的慢性乙型肝炎随访数据1.FattovichG.SeminLiverDis2003;23:47–58.2.McMahonBJ.SeminLiverDis2004;24:17–21.3.HadziyannisSJ,PapatheodoridisGV.SeminLiverDis2006;26:130–141.4.FattovichG,StroffoliniT,ZagniI,etal.Gastroenterology2004;127:S35–S50.5.FattovichG,BortolottiF,DonatoF.JHepatol2008;48:335–352.6.FattovichG,OlivariN,PasinoM,etal.Gut2008;57:84–90全球肝癌上升，主要由HBV/HCV引起，占所有癌症的5%，约占第5位慢性HBV感染自然史1.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol(2012),指南关于慢性HBV感染自然史的描述一直采用“五分法”•免疫耐受期•免疫激活期•非活动性HBV携带状态•HBeAg阴性慢乙肝•HBsAg阴性期慢性HBV感染自然史1.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol(2012),关于“HBsAg阴性期”•HBsAg消失后仍可有HBV低水平复制•血清HBVDNA一般不可测，抗-HBc阳性、抗-HBs阴性•HBsAg自然消失在发生肝硬化之前，可改善预后、降低肝硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生•HBsAg自然消失在发生肝硬化之后，或抗病毒治疗产生的HBsAg消失，患者仍可能发生肝癌，需要监测HCC•此期内发生免疫抑制，可导致HBV激活治疗目标治疗目标–通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量和提高生存率实现目标–持续抑制HBV复制可以达到上述目标•但是，慢性HBV感染不可能完全清除，因为cccDNA持续存在于感染的肝细胞核•而且，HBV基因整合至宿主基因组，可能有利于HCC发生2012版指南较2009版指南更加肯定持续病毒抑制的重要性治疗终点新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种：–理想的治疗终点：HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换(A1)–满意的治疗终点：基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答，且HBeAg持续阴性(A1)–次满意的治疗终点：未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒学抑制(A1)现有的抗HBV药物很难达到理想终点。2012版指南明确要求：理想的和满意的治疗终点都应是停药后获得持久的应答，其前提是长期维持病毒学应答描述治疗终点的英文原文：“Idealendpoint”“Satisfactoryendpoint”“Nextmostdesirableendpoint”应答的定义生化学应答–ALT水平恢复正常，在治疗中、治疗结束时及结束后监测持续正常(B1)血清学应答–HBeAg或HBsAg消失，以及出现抗-HBe或抗-HBs组织学应答–坏死性炎症评分下降（HAI或Ishak’s评分系统下降≥2分），与治疗前比无纤维化进展。完全应答–停药后持久病毒学应答及HBsAg消失病毒学应答病毒学应答—IFN/Peg-IFN治疗IFN/Peg-IFN治疗时–原发无应答：未界定–病毒学应答：HBVDNA2000IU/ml（在治疗6M、治疗结束时和停药后6、12M评价）–停药后持久病毒学应答：停药后HBVDNA2000IU/ml12个月以上病毒学应答－－NAs治疗NAs治疗时–原发无应答：治疗3M时HBVDNA下降1Log10IU/ml–病毒学应答：灵敏的PCR方法检测不到HBVDNA（治疗中依据不同的疾病严重程度及不同的NA药物，每3－6M评价一次）–部分病毒学应答：依从性好的患者在至少6月治疗后，HBVDNA下降1Log10IU/ml，但仍可检测到–病毒学突破：指HBVDNA水平较治疗中最低值确证升高1Log10IU/ml，继而可能出现生化学突破(A1)——主要与依从性不佳和耐药相关–NAs停药后持久病毒学应答：与IFN治疗相同治疗指征HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者的治疗指征相同–(1)血清HBVDNA水平2000IU/ml；–(2)ALT水平高于正常值上限(ULN)；–(3)肝活检或无创肝纤维化检测显示为中度或重度活动性坏死性炎症和/或至少有中度纤维化。符合(1)和(3)时，即使ALT正常，也可开始治疗是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬化或肝癌史以及肝外表现区别对待肝活检和治疗指征免疫耐受期的HBeAg阳性患者30岁，ALT正常，HBVDNA高水平，无明显肝脏疾病表现及肝细胞癌或肝硬化家族史30岁，和/或肝硬化肝细胞癌家族史无需立即进行肝组织活检及治疗，至少每3-6个月复查一次(B1)考虑肝组织活检及治疗HBeAg阴性患者ALT持续正常水平，HBVDNA介于2000IU/ml和20000IU/ml之间，且无肝脏疾病证据无需立即进行肝组织活检及治疗(B1)，3年内至少每3个月检测ALT，每6-12个月检测HBVDNA(C1)，3年后同慢性乙肝携带者(C2).这类患者使用无创检查可能是有用的(C2)区别对待肝活检和治疗指征明显活动性乙肝患者(ALT2ULN，HBVDNA20000IU/ml的HBeAg阳性和阴性患者)即使无肝组织活检也可开始治疗(B1)代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者HBVDNA可测即使ALT正常也考虑治疗(B1)HBVDNA可测,需立即抗病毒治疗。尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生(A1)肝硬化患者此类患者肝组织活检不会改变治疗决策，但是可以提供有用的信息非创伤性检查可以评估肝纤维化程度或肯定/排除肝硬化2012APASL治疗推荐4何时开始治疗慢性乙肝患者ALT≥2xULN，且HBVDNA≥2x104IU/ml[HBeAg(+)]或HBVDNA≥2x103IU/ml[HBeAg(–)]时应考虑抗病毒治疗若为进展期肝纤维化/肝硬化，则无论ALT水平如何，均应考虑治疗(IA)•ALT进行性升高或ALT5xULN的患者有可能出现病情加剧，并随之出现两种情况之一：•重型肝炎或肝脏失代偿：尽可能早治疗(IA)•自发性HBeAg血清转换/消除：观察3-6个月(IIA)HepatolIntDOI10.1007/s12072-012-9365-4关于肝硬化的治疗代偿期肝硬化：只要HBVDNA可测，即使ALT正常也应当考虑抗病毒治疗失代偿期肝硬化：HBVDNA可测，立即抗病毒治疗（urgentantiviraltreatment），病毒复制得到抑制后，病情会得到明显改善。但部分病人恐难以挽救生命，因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备关于疗效预测因素干扰素治疗（治疗前）：-HBVDNA2108IU/mL-高水平ALT（2-5倍ULN）-肝组织炎症反应明显（至少A2）-HBV基因型（A、B型优于D和C型）关于疗效预测因素NAs治疗：-治疗前：-（1）同干扰素；-（2）疗效与病毒基因型无关-治疗中：-病毒学应答时间：24周：LAM和LdT；48周：ADV-HBeAg阳性病人，HBsAg含量下降预测HBeAg或HBsAg消失治疗策略两种策略：–PEG-IFN或NA有限疗程–NA（s）长期治疗初始治疗选择治疗失败患者的处理失代偿性肝硬化患者的处理特殊人群患者的治疗建议目前的治疗药物干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较（PEG-）IFNNAs优点有限疗程无耐药性治疗12个月后抗-HBe和抗-HBs血清转换率较高抗病毒作用强良好的耐受性口服给药缺点中等抗病毒强度耐受性差副作用大皮下注射疗程不确定耐药性长期安全性未知初始治疗选择干扰素–如果可能，应该选择聚乙二醇干扰素（使用更方便）–需与患者充分沟通，在充分比较干扰素与核苷类药物的各自的优势和却先后，让病人参与决定选择哪种药物–初始干扰素联合拉米夫定治疗，显示治疗中有更强的病毒学应答，但是并不增加停药后病毒学和血清学应答率PegIFN-IFNα-2b(100μg/w)+LAM(100mg/d)PegIFN-IFNα-2b(100μg/w)治疗52周，停药随访26周治疗中：-联合治疗组HBVDNA下降更明显（5log10vs2log10）-联合治疗组HBeAg消失率更高（44%vs29%）治疗结束后：-停药26周随访的维持应答率两组相似-HBsAg消失两组相似（7%vs5%）JassenHL,etal.Pegylatedinterferonalfa-2baloneorincombinationwithlamivudineforHBeAg-positivechronichepatitisB:arand