复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则

 复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则目录一、前言....................................................................................................................................2二、背景....................................................................................................................................2三、复杂性尿路感染和肾盂肾炎...........................................................................................2A...................................................................................................................2规范同义词B......................................................................................................................3研究要点C......................................................................................................................4纳入标准D......................................................................................................................5排除标准E..........................................................................................................5药物和给药方案F...............................................................................................................................5评估G...............................................................................................................................6结果H...........................................................................................................................7统计学I.......................................................................................................................8检查结果J...........................................................................................................................8说明书1复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则一、前言本指导原则是相关系列指导原则之一，旨在协助制药行业开发治疗感染的抗菌药品。本文件中的信息旨在帮助药品申请者规划临床研究、设计临床试验方案、实施并监督临床研究的开展、收集相关研究数据并进行适当类型和数量的分析。根据本指导原则中的建议计划实施的临床试验应为监管部门判定所研究的抗菌药物是否能够安全有效地治疗特定感染提供必要的信息。本指导原则重点关注治疗复杂性尿路感染和肾盂肾炎的抗菌药物的开发。二、背景在过去几年中，监管部门已在着手撰写总体《抗菌药物临床试验技术指导原则》，在2008年网上公布了该指导原则的征求意见稿，目前已报送SFDA注册司，待颁布。细菌感染性疾病非常复杂，涉及人体多个系统和组织。而各特定位点的实际感染情况互不相同，甚至差异很大。因此应针对各具体的病种起草相应的指导原则（各论），以进一步指导和规范抗菌药物的临床研究。目前我国抗菌药物的临床试验大多（几乎全部）选择了泌尿系感染，而泌尿系感染目前在临床分类较多，命名混乱，治疗泌尿系统感染药物临床研究急待规范，故本次先选择起草了“复杂性尿路感染和肾盂肾炎的抗菌药物临床研究指导原则”。三、复杂性尿路感染和肾盂肾炎A.规范同义词监管部门批准该适应症使用的名称为尿路感染（包括肾盂肾炎）。在考虑要点中，建议在治疗尿路感染（UTIs）的抗感染药物的说明书中使用两个宽泛的分类：1.单纯性尿路感染2.复杂性尿路感染和肾盂肾炎不同的是，美国IDSA指南中（S216-S227页）的“UTI研究入选标准”将其分成五类：21.女性急性单纯性UTI2.急性单纯性肾盂肾炎3.男性复杂性UTI和UTI4.无症状性菌尿5.复发性UTI（抗微生物药物预防[antimicrobialprophylaxis]）本文件重点关注复杂性尿路感染和肾盂肾炎。B.研究要点1.研究特点建议进行符合统计学要求的且有良好对照的多中心临床试验，来确定药物的安全性和有效性（与已批准药物的有效性相似或优于已批准药物）。研究中的主要有效性指标为微生物学结果。所进行的研究应能明确药物在患者的临床治愈与杀灭细菌之间的关系。在药物说明书“适应症与用法”部分列出的病原体应为公认的感染病原体。此外，还应实施一项对照或非对照的临床试验，确定研究药物在统计学上等同于已批准制剂在第一项复杂性UTI试验中的成功率，或者等同于审评部门认可的有效率。在该类试验中，申办者应证明，患者的人口统计学特点、疾病严重程度、排除/入选标准、可评估的标准以及主要的有效性指标与充分、良好对照的第一项试验无显著差异。该试验应由不同于参与第一项试验的研究者实施，试验中心应有地域代表性。肾盂肾炎可表现为单纯性性或复杂性临床症状。监管部门建议使用复杂性尿路感染进行研究，因为肾盂肾炎和复杂性尿路感染的给药方案在常规情况下是相似的。如果接受该研究性药物试验和治疗的肾盂肾炎患者人数不足（最小值：30名患者/组/研究），则该药物的适应症不应包括肾盂肾炎。2.疾病定义复杂性UTI是指男性或女性患者出现的一种临床综合征，表现为发热、寒战、乏力、胁腹痛、背痛和CVA疼痛或压痛等全身或局部症状和体征，在尿路功能或解剖异常[anatomicalabnormality]或插管的情况下发生。一般情况下，可存在下面一种或多种增加发生感染危险的情况，因此定义为复杂性UTI：●留置导管3●排尿后仍有100mL的残留尿液（神经原性膀胱障碍）●尿路梗阻（肾结石、纤维化）●内源性肾脏疾病导致的氮质血症●男性患者可因良性前列腺肥大导致尿潴留复杂性尿路感染的症状和体征与急性肾盂肾炎的特点类似。肾盂肾炎是一种全身性、上行性尿路感染，临床上表现为发热、寒战、胁腹痛、恶心和/或呕吐，常常伴随由与尿液中所分离病原体相同的病原体导致的菌血症。可能存在或不存在下尿路感染的症状。3.病原体复杂性尿路感染和肾盂肾炎大都是由肠杆菌科的病原体导致的。其他病原体包括肠球菌和假单胞菌。监管部门认为，凝固酶阴性葡萄球菌或非D群链球菌不会成为复杂性UTI或肾盂肾炎患者的病原体；如果有这些病原体，通常认为是存在污染。C.纳入标准1.应具有上行性UTI表现的三种临床症状和体征：发热、寒战和胁腹痛。此外，患者还可同时存在肋椎角压痛、恶心和/或呕吐。2.存在以下情况的患者的复杂性UTI也可表现为下尿路感染的症状：●留置导管●排尿后仍有100mL的残留尿液●神经源性膀胱●因肾结石、肿瘤或纤维变性导致的尿路梗阻●因内源性肾脏疾病导致的氮质血症●男性患者因良性前列腺肥大导致的尿潴留3.在治疗前，收集一份清洁的中段尿，其培养物应出现≥105CFU/mL的致病病原体的阳性结果。如果出现一种以上病原体，则对菌落计数≥105CFU/mL的病原体进行分析。不可以从Foley导管袋中获取尿液样本。4.对试验药品和参比制剂进行尿路病原体体外药敏试验。4D.排除标准除常规排除标准外，有以下情况的患者应被排除：●前列腺炎●需要14天以上治疗期的顽固性感染●在开始治疗前48小时内或24小时内接受过单剂量的另一种抗菌制剂的治疗，且存在阳性培养物●单纯性UTI●肾脏移植●回肠袢或膀胱输尿管返流E.药物和给药方案标准的治疗周期应根据给药方案确定，最短7天，最长14天。对照药应是已被批准用于治疗复杂性UTI或肾盂肾炎的药物。若要使用未批准的对照药，需与审评部门进行讨论。在治疗过程中，在给药途径由静脉改为口服时应慎重，应根据预先设定的时间点的临床反应来确定。F.评估1.入组访视应在治疗开始前两天内进行治疗前访视或基线访视。此次访视应包括对患者病史、体格检查、生命体征、妊娠试验（适当时）、定量尿液培养、药敏试验、尿液分析、血清生化及血液学进行评估。应评估受试者是否符合入选和排除标准及是否获得知情同意书。允许在获得细菌培养报告前进行随机分组。不过，如果在对阴性培养物或耐药病原体患者治疗后未显示病情改善，则由研究者来判定是否继续使用此药物。如果因此受试者退出研究，则认为是治疗失败。2.治疗期访视治疗中访视可以选择性进行，通常在研究的第3-7天进行。此次访视可以与患者由胃肠外治疗至口服治疗的转换同时进行，通常在患者无发热后48小时进行。此次访视的内容包括：获取生命体征数据，评价临床疗效。也可进行尿液分析和尿液细菌培养，评价不良事件。3.治疗末访视5该访视可选择性进行，但不能取代治愈测试访视。4.治疗结束后随访[Test-of-Cure]将治疗完成后5-9天进行的治疗后访视称为治疗结束后随访。此次访视的内容包括：评价临床疗效，如通过体格检查及细菌学疗效进行评价，或者通过尿液培养和尿液分析评价。应对患者进行不良事件、血清生化学和血液学评估。5.治疗后晚期访视治疗后晚期访视应在治疗完成后的4-6周进行。此访视的目的是为了评估复杂性UTI或肾盂肾炎患者的复发率或再发率。应进行临床和微生物学评估。在常规情况下不需要重复进行实验室安全性检查，除非在治愈测试访视中观察到异常情况或患者病情的需要。不进行此次访视会导致无法对患者进行疗效分析评估。G.结果1.临床结果患者应具有上文所描述的复杂性尿路感染或肾盂肾炎的临床症状和体征，满足入选和排除标准，能遵循给药方案并于治疗后5-9天且返回进行的治愈测试访视。●临床治愈：治疗后5-9天症状和体征消失，未加用其它抗菌治疗。●临床治疗失败：在治疗后5-9天的治愈测试访视中或在此之前，对治疗无明显反应，原有症状和体征持续存在或复发，目前的感染需采用其它抗菌治疗。2.微生物学结果患者应符合临床标准，存在自基线时留取的尿液样本中分离出来的病原体且病原体的定量计数应≥105CFU/mL。●清除：对治疗后5-9天尿液样本进行培养显示所有进入研究时发现的≥105CFU/mL的尿路病原体减少至104CFU/mL。●残存：对治疗后任何时间的尿液样本进行的培养显示初始的尿路病原体生长，≥104CFU/mL。●二重感染：尿培养结果显示在活性药物治疗期间出现基线病原体以外的尿路病原体生长≥105CFU/mL。●新感