第13章-杂环类药物

第十三章杂环类药物的分析莨菪烷类吩噻嗪类苯并二氮杂类喹啉类吡啶类第一节莨菪烷类药物由莨菪烷衍生的氨基醇与不同有机酸缩合而成的酯。一．结构与性质典型药物结构硫酸阿托品atropinesulfate外消旋体，无旋光性ONCH3OHOOH,HBr,3H2O*氢溴酸东莨菪碱scopolaminehydrobromide左旋体水解性具有酯结构，易水解碱性脂环上的叔胺氮原子：碱性较强，易与酸成盐旋光性氢溴酸东莨菪碱：含手性碳原子，左旋体硫酸阿托品：含手性碳原子，但容易外消旋化消旋体，无旋光性主要理化性质托烷生物碱莨菪酸水解发烟硝酸醇制KOH深紫色产物莨菪酸的三硝基衍生物二．鉴别试验托烷生物碱的一般鉴别试验Vitaili反应：水解产物莨菪酸的反应HOOCOHNO2O2NNO2HOOCOH+3HNO3C2H5OHKOHNO2O2NNHOOCOHOOHNO2O2NNHOOCOHOOKKOH深紫色托烷生物碱莨菪酸水解硫酸重铬酸钾苯甲醛HOOCOHHOOCCH2CHO-H2O(H2SO4)2O2+2CO2+H2O氧化还原反应类似苦杏仁的臭味沉淀反应与生物碱沉淀剂反应UV,IR,色谱法三.特殊杂质检查氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查度其他生物碱：TLC:供试品溶液自身稀释对照法HPLC:不加校正因子的主成分自身稀释对照法硫酸阿托品中有关物质检查度HPLC:不加校正因子的主成分自身稀释对照法第二节吩噻嗪类药物苯并噻嗪的衍生物一．结构和性质结构特点：共性结构：硫氮杂蒽母核特性结构：取代基SNR'R12345678910SN(CH2)3N(CH3)2ClHClSNCH2CH(CH3)N(CH3)2HCl12345678910.12345678910.盐酸氯丙嗪chlorpromazinehydrochloride盐酸异丙嗪chlorpromazinehydrochloride典型药物：1.UV205nm一般有3个吸收峰254nm(最强)300nm主要理化性质：氧化产物砜和亚砜有4个吸收峰：240nm、275nm、300nm、340nm附近SOOSO砜亚砜2.易氧化母核中的二价S易被氧化砜、亚砜等产物（取代基不同，呈不同颜色）氧化剂：硫酸硝酸三氯化铁过氧化氢3.与金属离子配合呈色未被氧化的药物（分子中的S）：与Pd2+离子形成配位化合物，呈色氧化产物砜和亚砜：没有此反应二．鉴别试验（一）UV和IR（二）显色反应氧化剂显色反应钯离子配合显色反应三．特殊杂质检查杂质：生产过程中引入：异丙嗪异构体（反应副产物）吩噻嗪母体（原料）贮藏过程中引入：分解产物检查：不加校正因子的主成分自身稀释对照HPLC法•盐酸异丙嗪中有关物质检查第三节苯并二氮杂卓类药物地西泮diazepam(安定)Cl=ONNCH314ClNN14CH3ONH氯氮卓chlordiazepoxide一．结构特征与理化性质主要理化性质弱碱性苯并二氮杂卓上的N：弱碱性，在非水溶液中可用酸液滴定水解性二苯甲酮衍生物UV吸收特性水解强酸性溶液氯氮卓和奥沙西泮酸水解含芳伯胺基的二甲酮衍生物碱性β-萘酚试液NaNO2橙红色二．鉴别试验水解后显芳伯胺反应适于N1位上未取代的该类药物（一）化学鉴别NNClHNCH3OClNH2OOHClNONHOH+△NaNO2沉淀反应与生物碱沉淀剂反应有色沉淀硫酸-荧光反应药物溶于浓或稀硫酸，UV照射下，显荧光分解产物的反应氧瓶燃烧法将有机氯变成无机氯，显氯化物反应（二）UV，IR（三）TLCHPLC三．特殊杂质检查氯氮桌中有关物质的检查TLC：杂质对照品法供试品溶液自身稀释对照法限量计算！RP-HPLC:不加校正因子的主成分自身对照法外标法三唑仑中有关物质的检查GC：峰面积归一化法N123456第四节喹啉类药物喹啉杂环（吡啶与苯稠合而成）：硫酸奎宁（quininesulfate）（左旋体）NH3COHOHNHHHCCH22,H2SO4,2H2O（游离)典型药物结构:一、结构与性质NH3CONHHCCH22HHOH,H2SO4,2H2O（游离)硫酸奎尼丁（quinidinesulfate）（右旋体）碱性脂环氮：喹啉环中的氮：旋光性荧光：稀硫酸中显蓝色荧光UV特性主要理化性质碱性强，可与硫酸成盐碱性较弱，不能与硫酸成盐，但能与盐酸成盐二、鉴别试验6位含氧的喹啉衍生物：显此反应硫酸奎宁、硫酸奎尼丁生成绿色产物碱性条件下，呈绿色中性条件下，呈蓝色酸性条件下，呈紫红色（一）绿奎宁反应与氯水或溴水反应氨水处理（二）光谱特征UV荧光IR（三）无机酸盐盐酸根和硫酸根的反应三、特殊杂质检查酸度氯仿-乙醇中不溶物其他金鸡纳碱控制硫酸奎宁中其他生物碱的限量TLC：供试品溶液自身稀释对照法HPLC:峰面积归一化硫酸奎宁中特殊杂质检查Nαα'βγβ'第五节吡啶类药物含吡啶环、二氢吡啶环的药物：NH一、结构与性质典型药物结构：NNHONH2异烟肼isoniazid硝苯地平nifedipineHNCH3CH3COOCH3NO2CH3OOCHNCH3CH3COO(CH2)2OCH3(CH3)CHOOCNO2尼莫地平nimodipine主要理化性质:二氢吡啶环的还原性硝基的氧化性被还原为芳伯氨基遇光不稳定性二氢吡啶环氨基质子的解离性与碱作用解离p-π共轭，显色UV特性、旋光性二、鉴别试验•与亚铁盐反应：Fe(OH)2Fe(OH)3(红棕色)•重氮化-偶合反应利用硝基的氧化性鉴别ZnH+R-NO2R-NH2重氮化-偶合反应化学鉴别法利用氨基质子的解离性鉴别与NaOH试液反应，显橙红色光谱鉴别法色谱谱鉴别法UV,IRHPLC,TLC三、有关物质检查HPLC：p259外标法不加校正因子的主成分自身对照法硝苯地平中有关物质检查第六节含量测定•非水溶液滴定法•氧化还原滴定法•比色法•紫外分光光度法•HPLC一．非水溶液滴定法适用对象：弱碱（酸）性药物及其盐类原料有机碱盐的滴定：置换滴定，即强酸滴定液置换出与有机弱碱相结合的弱酸。HA酸性越强，反应越不能定量完成，必须降低反应产生的HA酸性。A-BH+.+ClO4BH+.+HAHClO4（一）基本原理1．适用范围主要用于有机弱碱（Kb10-8）及其盐有机碱盐：有机酸盐磷酸盐氢卤酸盐硫酸盐硝酸盐有机酸的碱金属盐（二）一般方法样品滴定；空白试验（三）问题讨论2．非水溶剂的选择Kb=10-8~10-10：冰醋酸Kb=10-10~10-12：冰醋酸-醋酐混合液Kb10-12：醋酐冰醋酸-甲酸：甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使碱性极弱的有机碱得到准确滴定。3.酸根的影响醋酸介质中，常用酸的酸性大小：HClO4HBrH2SO4HClHNO3磷酸有机酸加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢卤酸生成醋酸中难解离的卤化汞加醋酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法2B.HX+Hg(Ac)22B.HAc+HgX2氢卤酸影响的消除：4．滴定剂的稳定性冰醋酸：易挥发，易膨胀贮藏条件特别是温度，会影响滴定剂的浓度处理方式：•若滴定样品时的温度与标定高氯酸溶液时的温度不一致，但温差未超过10℃，应将高氯酸滴定液的浓度进行校正。•温差超过10℃，则应重新标定5．终点指示方法电位法指示剂法高氯酸为滴定剂：结晶紫1．游离碱性药物的测定非水法直接测定2．氢卤酸盐类碱性药物的测定先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，再滴定加乙酸酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法（四）应用实例3．硫酸盐类碱性药物的测定非水介质中，硫酸只供给一个H+，解离为HSO4-直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氢酸盐硫酸阿托品测定：1mol硫酸阿托品→1mol高氯酸(BH+)2SO42-+HClO4.(BH+)ClO4-+(BH+).HSO4-.硫酸奎宁测定：1mol硫酸奎宁→3mol高氯酸(C20H24N2O2.H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2O2.2H+).2ClO4-+(C20H24N2O2.2H+).HSO4-.ClO4-脂环氮：碱性强，与硫酸成盐喹啉环中的氮和脂环氮：都可与高氯酸成盐硫酸奎宁片的测定:p321片剂中常含有的附加剂：硬脂酸盐、苯甲酸盐、CMC-Na等都消耗HClO4碱化提取的目的：除去附加剂的干扰硫酸奎宁碱化→游离奎宁→氯仿提取，滴定1mol硫酸奎宁→2mol奎宁→4mol高氯酸4.硝酸盐的测定直接滴定电位法指示终点硝酸可氧化指示剂而变色，无法指示终点5.磷酸盐和有机酸盐直接滴定铈量法：二氢吡啶类药物硝苯地平的测定邻二氮菲指示液：含Fe2+[Fe(C12H8N2)3]2+[Fe(C12H8N2)3]3+二．氧化还原滴定法Ce4+三．比色法特点：样品用量少，灵敏度高，适用于小量药物、小剂量制剂。（一）酸性染料比色法1．基本原理在适当的pH水溶液中B+H+BH+HInIn+H++(BH+.In)水相(BH+.In)有机相有色离子对定量萃取（1）水相中反应（2）有机溶剂提取:消除剩余染料的影响剩余的酸性染料留于水相（3）比色法测定定量分离出有机提取液，脱水后，直接测定吸收度，求出有机碱含量定量分离出有机提取液，脱水后，碱化，则水相呈色，测定水相中In-的吸收度，间接求出有机碱的含量BH+In-+OH-→B+H2O+In-定量分离出有机提取液，脱水后，酸化，则水相呈色，测定水相中HIn的吸收度，间接求出有机碱的含量BH+In-+H+→BH++HIn2．影响定量分析的因素酸性染料的选择要求：能与有机碱药物定量结合；有机溶剂中不溶或少溶；生成的离子对易溶于有机溶剂，有较高的吸收度常用：溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、甲基橙等水相的最适pH值如果水相pH值过小，酸性染料几乎仍以分子状态存在；如果水相pH值过大，则生物碱几乎全部以游离碱的形式存在。有机溶剂的选择常用CHCl3、CH2Cl2水分的影响严防水分混入有机层(二）钯离子比色法选择：测定未被氧化的吩噻嗪类药物可消除氧化物的干扰四．紫外分光光度法（一）直接法（二）提取后分光光度法盐酸异丙嗪注射液p307碱化，有机溶剂提取----除去水溶性杂质酸性溶液提取----除去脂溶性杂质（三）提取-双波长分光光度法盐酸氯丙嗪注射液(USP法）：氧化物干扰测定氧化物：277nm,254nm处的吸收相等氯丙嗪：254nm处吸收最大，277nm处无吸收，两波长处的吸收度差较大五．HPLC静电吸附导致：色谱峰拖尾分离效能下降保留时间过长，甚至长期地保留在硅胶键合固定相上反相HPLC分析有机含氮碱类药物的特点(1)加改性剂（扫尾剂）流动相中加入扫尾剂最常用的扫尾剂：三乙胺，二乙胺、乙腈短链季铵盐、醋酸铵流动相为酸性环境时，胺类形成的正离子和硅羟基负离子结合，改善样品的吸附。2解决方法（2）采用离子对色谱法酸性流动相下，加入离子对试剂（阴离子离子对试剂）烷基磺酸盐：戊、己、庚、辛烷磺酸钠（3)采用极端pH流动相极低pH（2-3）流动相,抑制硅羟基的电离pH偏碱性（7-8）流动相，抑制有机碱电离掌握托烷类药物的结构特征、主要理化性质、一般鉴别试验掌握吩噻嗪类药物的基本结构、主要理化性质、氧化显色和钯离子配合显色鉴别反应掌握苯并二氮杂卓类药物的结构特征、主要理化性质、水解后显芳伯胺反应等鉴别试验掌握喹啉类药物的结构特征、主要理化性质、绿奎宁鉴别反应掌握二氢吡啶类药物的结构特征、主要理化性质、化学鉴别法掌握非水溶液滴定法、酸性染料比色法、HPLC等含量测定方法熟悉其它含量测定方法本章基本要求