第14章-药物制剂分析

第十四章药物制剂分析原料药：主药+杂质制剂：主药（复方、单方）+杂质+辅料剂型第一节药物制剂分析的特点可采用原料药的鉴别方法但当辅料对主药的鉴别试验有干扰时，不能直接采用如：阿司匹林片不用IR鉴别先消除辅料的干扰改用具有分离能力的方法1.药物制剂的鉴别特点杂质检查•杂质检查项目：检查在制剂的制备和贮藏过程中可能产生的杂质葡萄糖注射液:5-羟甲基糠醛（原料不检），重金属•杂质限量的要求：阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%剂型方面的常规检查保证药物制剂的均一性、安全性、有效性2.药物制剂的检查特点测定方法可能不同辅料、共存成分有干扰：专属性预处理主成分含量低：灵敏度硫酸阿托品原料：非水滴定法片剂：酸性染料比色法3.药物制剂的含量测定特点含量表示方法不同注射剂：片剂：含量合格范围不同原料%片剂标示量的%阿司匹林≥99.595.0-105.0VitB1≥99.090.0-110.0VitC≥99.093.0-107.0第二节片剂分析一．剂型检查口服普通片的常规检查1．重量差异uniformityofmass,weight(mass)variation定义：按规定方法称量，每片重量与平均片重之间的差异。目的：通过控制各片重量的一致性→控制片剂中药物含量的均匀程度→保证用药剂量的准确。糖衣片、肠溶衣：包衣前检查片芯的重量差异，合格后才能包衣，包衣后不再检查重量差异。薄膜衣片：包薄膜衣后检查重量差异并符合规定.测定：取20片，测定每片重量与平均重量之间的差异，按规定判断。规定：标示量＞25mg或主要含量＞25%（g/g)的片剂检查重量差异。2．崩解时限disintegration定义:口服固体制剂于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网除（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外）所需的时间限度。目的：控制片剂的质量，保证药物疗效测定：崩解仪6片→同时测定不合格时另取6片复试.规定：37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′肠溶衣片=120′完整(9→1000盐酸液)≤60′崩解(pH6.8磷酸盐缓冲液)15-25℃泡腾片≤5′含量均匀度和溶出度检查1.含量均匀度contentuniformity定义:小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。规定：•凡检查此项的制剂不再检查重量差异•标示量≤25mg或主要含量≤25%（g/g)的片剂应检查。•对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种，应检查。•急救药品、毒剧药品，应检查。方法与计算（以标示量=100为参照值）：取10片（个），用规定的含量测定方法分别测定每片（个）药品以标示量为100的相对含量X然后计算A+1.80S=？S=标准差A=100X判断标准：（1）A+1.80S≤15.0符合规定（2）A+S＞15.0不符合规定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0另取20片复试,按30片计：A+1.45S≤15.0符合规定（若改变限度，则改15.0）2.溶出度dissolution定义：在规定条件下，药物从片剂等固体制剂中溶出的速率和程度。规定：主要用于难溶性药物的固体制剂。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。溶出过程K1K2K3KaK1K2K3Ka溶解溶解扩散扩散B.非崩解剂型A.崩解剂型崩解解聚disintegrabledosageformnon-disintegrabledosageform*溶出速率的数学表达式:dW/dt=KS(Csat―Csol)(Noyes-Whiteney方程)K：溶出速率常数，S：固体药物表面积，Csat：药物饱和溶液浓度，Csol：任一时间药物溶液浓度*溶出介质的量至少为药物全部溶解时介质用量的3倍以上，以接近药物溶出的最佳条件（即漏槽条件），使Csat》Csol，则：dW/dt=KSCsat药物溶出理论:影响固体制剂药物溶出的因素：*固体药物表面积*药物的理化性质溶解度水合状态:通常，无水药物比水合药物有更大的溶解度晶型：晶型不同，则溶解度可能不同*制剂处方和工艺测定方法:蓝法，浆法，小杯法取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.国际上通常采用的四种溶出介质•pH1.2的溶液：氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml•pH4醋酸盐缓冲液：0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸钠（16.4:3.6,v/v）•pH6.8磷酸盐缓冲液：磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释1倍•水注意事项:溶出仪应平稳严禁无水升温；水循环后，才能加热防止搅拌桨击破溶出杯：转杆在升降过程中需拧紧转篮应干燥调中心度、桨叶或网篮高度选择合适的取样针垫、取样针取样和补液的速度要快试验结束后按STOP键，待画面消失后，切断电源先清洗转蓝或转轴，再取出杯子进行清洗。往复筒法USPApparatus3美国药典方法：流通池法USPApparatus4桨碟法USPApparatus5圆筒法USPApparatus6振动幅度：19±1毫米•振动频率：30次/分钟•溶剂体积：250毫升以内•采样时间点个数：视设备状况及制剂要求而定控制盒机械托架加热器往复架法USPApparatus73.释放度定义：在规定溶剂中，药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等口服制剂以及透皮制剂中释放的速率和程度。缓释制剂、控释制剂释放度的测定：仪器和方法同溶出度的篮法但至少采用3个时间点取样。p473突释释药特性释药是否完全肠溶制剂释放度的测定：浆法先以0.1mol/L的盐酸为介质：溶出不得大于标示量的10%再以磷酸盐缓冲液（pH6.8）为介质透皮制剂释放度的测定：小杯法二、含量测定糖类的干扰及其排除乳糖糖类的水解产物葡萄糖干扰：氧化还原滴定排除：过滤改用弱氧化剂，并做阴性对照试验还原性例：硫酸亚铁片的含量：铈量法硫酸亚铁原料：高锰酸钾法硬脂酸镁的干扰及其排除1.镁离子干扰配位滴定掩蔽法排除:pH6-7.5时，酒石酸可掩蔽Mg2+Mg2+EDTA-2NaOH-EDTA-Mg2++2Na++2.硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法排除干扰：•掩蔽法酒石酸、草酸等掩蔽，生成难溶性的酒石酸镁（草酸镁）和硬脂酸，不干扰测定。•提取分离法•UV法：硬脂酸镁无UV吸收样品有机溶剂硬脂酸镁药物溶解滑石粉等水不溶附加剂的干扰及其排除排除：过滤法：水溶性药物提取分离法一、剂型检查1．注射液的装量extractablevolumeofparenteralpreparation用干燥注射器及针头抽取检查。2．注射用无菌粉末的装量差异：用分析天平精密称定检查用5瓶，复试用10瓶第三节注射剂分析3.渗透压摩尔浓度osmolality渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象。渗透压：阻止渗透所需施加的压力以渗透压摩尔浓度表示凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。4．可见异物foreigninsolublematter检查50µm以上的微粒灯检法：装有日光灯的伞棚式装置（黑色不反光背景）光强1000-1500lx→无色溶液注射剂2000-3000lx→有色溶液注射剂粉针剂：先用规定量的溶剂完全溶解药粉，再按水针剂的方法检查。光散射法:激光照射不溶性微粒产生散射散射光能量与不溶性微粒大小有关5．不溶性微粒sub-visibleparticleorinsolubleparticlatematter检查50µm以下的微粒光阻法显微计数法6．无菌检查sterility阴性对照：相应溶剂和稀释剂阳性对照：对照菌液1）直接接种法：用于非抗菌作用的供试品。2）薄膜过滤法：适用于有抗菌作用的供试品药物被滤出微生物被截留在滤膜中7．热原或细菌内毒素1）细菌内毒素bacterialendotoxins细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成检查：凝胶法：凝胶限度试验、凝胶半定量试验光度测定法：浊度法、显色基质法2）热原pyrogen:药品中含有的能引起体温升高的杂质检查：家兔法二．含量测定抗氧剂的干扰及其排除1．常用抗氧剂：Na2SO3NaHSO3Na2S2O3Na2S2O5VitC2．干扰与其消除1）UV法如VitCλmax=243nm消除：避开干扰物的最大吸收2）氧化还原滴定法如干扰碘量法，溴量法，铈量法，亚硝酸钠法等的测定排除1：加掩蔽剂丙酮或甲醛丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3，NaHSO3和Na2S2O5注:甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化性弱的滴定剂测定药物含量。Na2SO3CH3CH3C=OHAcCH3CH3CSO3NaOH+NaAc排除2：加酸分解（使抗氧剂分解）Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3和Na2S2O5均可被强酸分解反应式：Na2SO3+2HCl→2NaCl+H2O+SO2↑NaHSO3+HCl→NaCl+H2O+SO2↑Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2O+S+SO2↑Na2S2O5+2HCl→2NaCl+H2O+2SO2↑排除3：加弱氧化剂氧化常用弱氧化剂：H2O2、HNO3可和强还原剂（抗氧剂）发生反应，但不和药物反应。p487溶剂油的干扰及其排除干扰以水为溶剂的分析方法排除：1．有机溶剂稀释法主药含量较高，取样量较少的注射剂，可用与水互溶的有机溶剂稀释后，测定2．萃取法将药物萃取后测定3．柱色谱法庚酸睾酮注射液的含量测定：p486USP（32）采用反相柱色谱法消除注射用植物油的干扰。其柱分离系统为：担体硅烷化硅藻土（极性小）固定相正庚烷（用95%乙醇饱和）流动相95%乙醇（用正庚烷饱和）取相当于100mg庚酸睾酮的供试品溶液与硅烷化硅藻土混匀，装入色谱柱中，以正庚烷饱和的95%乙醇洗脱色谱柱注射用植物油由于极性小被滞留在柱上，而庚酸睾酮被洗脱下来；取适量95%乙醇洗脱液，水浴蒸干，残渣用甲醇溶解后与异烟肼试剂反应，于380nm波长处测定吸光度。第四节复方制剂分析p487-491色谱法是复方制剂分析中应用最广泛的方法本章基本要求掌握药物制剂分析的特点(与原料药相比)掌握常见辅料的干扰和排除方法掌握片剂和注射剂的剂型检查项目熟悉复方制剂分析中实例的原理、方法等