第22章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers

第22章钙通道阻滞药CalciumChannelBlockers钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物,又称钙拮抗药(Calciumantagonists)。【钙通道的生理意义及分类】1.Ca2+的生理意义：参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。一、概述Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应组织细胞细胞过程钙拮抗药的效应窦房结、房室结除极抑制窦房结起搏，抑房室结传导心脏工作肌除极,收缩抑制动作电位2相，降低收缩性动脉(冠状,外周)收缩降低外周阻力，解冠脉痉缩，降肺动脉阻力静脉收缩减少静脉回流支气管,胃肠道,收缩缓解哮喘,食管痉挛,胆绞痛,痛经,泌尿道,子宫解输尿管,膀胱疼痛平滑肌胰腺,脑垂体,分泌减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺,胃黏膜分泌减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞组胺释放抑制脱颗粒多形核白细胞运动,释溶酶体酶抑制中性白细胞的激活血小板聚集,收缩,胞排抑制血小板的激活神经细胞递质释放减少递质释放2.细胞内Ca2+水平的调控环节：影响Ca2+跨膜转运:Ca2+通道：--被动转运，通道开放—Ca2+内流；Na+-Ca2+(双向)交换:Na+出↑,Ca2+进↑;orNa+进↓,Ca2+出↓；Ca2+-ATP酶(钙泵):--主动转运,向细胞外排Ca2+；影响细胞内转运:线粒体,肌浆网对Ca2+的摄取与释放概述3.Ca2+通道的类型与分子结构：受体操纵性（Receptoroperatedchannel），电压依赖性（Voltagedependencechannel，6亚型）:L型（Longlasting，5亚基),T型（transient),N型（Neuronal),P型（Purkinjecells）,Q型，R型。亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位—与钙拮抗药结合—通道蛋白质构象变化---阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。概述【钙拮抗药的分类】1.选择性:1)苯烷胺类:维拉帕米(verapamil),2)二氢吡啶类:硝苯地平(nifedipine),尼莫地平(nimodipine),氨氯地平(amlodipine);3)地尔硫卓类:地尔硫卓（diltiazem）；2.非选择性：1)氟桂嗪类:氟桂利嗪(flunarizine),桂利嗪(cinnarizine);2）心可定类:普尼拉明（prenylamine）；3）其它类---哌克昔林（perhexiline）概述【钙拮抗药的作用方式】决定选择性的因素1．通道的机能状态与药物的理化性质：静止态:通道关闭,但可被激活；激活态:通道开放,Ca2+转运;维拉帕米,地尔硫卓具有亲水分子降低开放速率失活态:通道关闭,不能被激活。硝苯地平：具有疏水分子延长失活时间概述Nif失活态(d=1,f=0)细胞膜外侧细胞膜内侧静止态(d=0,f=1)电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活)(失活）Ca2+激活态(d=1,f=1)Ver2．频率依赖性：维拉帕米,地尔硫卓：频率依赖性:通道开放越频繁,阻滞作用越强,对房室结作用占优势对心脏选择性高；硝苯地平：电位依赖性:除极水平越高,阻滞作用越强扩血管作用占优势对血管选择性高。概述二、药理作用及应用【药理作用】（一）对平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌：作用特点：扩张小动脉＞静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓;对痉挛性收缩的血管扩张作用更强；亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感；硝苯地平（5）＞维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。钙拮抗药CM（钙调蛋白）Ca2+通道开放×细胞内Ca2+↑激活4Ca2+CMMLCK(肌凝蛋白轻链激酶)MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化)Actin(肌纤蛋白)与肌动蛋白作用肌丝滑动肌肉收缩钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理（二）对心脏的作用：1.负性肌力作用:Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱偶联”心肌收缩力↓,血管扩张—耗氧量↓。维拉帕米（4）＞地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律性↓0相除极↓房室结传导速度↓心率↓维拉帕米，地尔硫卓（5）＞硝苯地平（0~1）三种钙拮抗药心血管效应比较表效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性肌力作用142负性频率作用155负性传导作用054舒张血管作用5430--5指作用强度由弱到强的程度3.保护缺血时的心肌：心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化↓耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运↑细胞内Ca2+积储--“Ca2+超载”.激活磷脂酶A2脂质分解↑游离脂肪酸,花生四烯酸生成↑PG,TXA2,白三烯,自由基生成↑局部缺血,脂膜溶解↑损伤细胞DNA及膜结构蛋白细胞坏死,“心肌缺血后钝抑”（postschemicstunning）。4.延缓心肌肥厚的产生：二氢吡啶类；(三)抗动脉粥样硬化作用：机制尚无定论。减轻钙超载所致动脉壁损害；抑制平滑肌细胞移行和增殖；(四)改善组织血流作用：抑制血小板激活过程，抗血小板聚集，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度【体内过程】共性:口服吸收完全(90%),蛋白结合率高,肝代谢多,肾排泄.差异：硝苯地平：生物利用度高,代谢物多无活性,半衰期短氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长;维拉帕米，地尔硫卓：生物利用度低（20%），首过效应强（90%);肝代谢,有活性代谢物（肝功不良者半衰期延长）。【临床应用】（一）心绞痛:1.变异性心绞痛:冠状动脉痉挛所致,硝苯地平效佳;2.稳定性(劳累型)心绞痛:维拉帕米,地尔硫卓—负性频率,负性肌力—心率,心收缩力↓—心耗氧量↓,舒张血管—冠脉流量↑—与硝酸酯类合用，效佳；硝苯地平—慎用—与阻断剂合用3.不稳定性心绞痛：维拉帕米，地尔硫卓—疗效较好（负性频率），硝苯地平—慎用—与阻断剂合用。（二）心律失常：维拉帕米:阵发性室上性心动过速—首选药物地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；硝苯地平：反射性心率↑—不宜应用。（三）高血压：适用于轻中度高血压。二氢吡啶类—扩张血管作用强—效佳。兼有冠心病者—硝苯地平为宜；伴有脑血管病者—尼莫地平；伴有快速性心律失常者—维拉帕米；（四）脑血管疾病：氟桂利嗪类,尼莫地平,对脑血管有选择性扩张作用—改善脑循环（五）外周血管痉挛性疾病：血栓闭塞性脉管炎：间歇性跛行（局部缺血期）休息痛（营养障碍期）干性坏疽（坏死期)末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。二氢吡啶类，氟桂利嗪—扩张外周阻力血管，解除痉挛（六）其他：支气管哮喘，偏头痛，肺动脉高压，急性胃肠痉挛等。【不良反应】1、过度扩张血管：颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;体位性低血压；硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发心绞痛2、心脏抑制：维拉帕米:房室传导阻滞,心动过缓,负性肌力加重心衰钙拮抗药的治疗应用比较表疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓心绞痛稳定型++++++++变异型+++++++不稳定型++++++++心律失常阵发性室上性心动过速+++--++心房颤动、扑动++--++高血压++++++肥厚性心肌病+----外周血管病（雷诺病）++++--脑血管痉挛（出血后）--+--+++很常用，++常用，+可用，—不用。