第23章-肾素-血管紧张药

1第二十三章肾素-血管紧张素系统药理•掌握ACE抑制药的基本药理作用、临床应用及主要不良反应；血管紧张素II受体（AT1）拮抗药的基本药理作用、临床应用。•熟悉代表药卡托普利、氯沙坦的药理作用、临床应用及主要不良反应。•了解其他ACE抑制药及血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药的特点。2•ACE抑制剂的基本药理作用、临床应用、主要不良反应；•卡托普利的特点。•血管紧张素II受体拮抗药的基本药理作用与应用；•AT1受体拮抗药与ACE抑制剂比较及合用问题；3第－节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）RAS是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用4Aldosterone5血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽⑴ACE血管紧张素Ⅱ无活性物PGE2EDRF⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓6作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists血管紧张素受体特异性阻断药7AngiotensinogenAngiotensinⅠAngiotensinⅡBloodPressure↑ConvertingenzymeConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡreceptorReninReninantagonistsAngiotensinⅡreceptorantagonists8第二节血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）一、化学结构与分类1．ACEI的化学结构和构效关系：ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。9肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。10现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。112．活性药与前药许多ACEI为前药（prodrug）如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+结合起作用福辛普利（fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。1213否14二、药理作用与应用基本药理作用【1】阻止AngⅡ的生成及其作用：ACEI阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。15肾素－血管紧张素－醛固酮系统是促进心肌间质重构的最重要因素血管紧张素II和醛固酮可以刺激心肌纤维母细胞大量合成I、III型胶原，这样导致胶原合成增多，同时抑制了间质金属蛋白酶I，该酶是降解胶原的关键酶，使胶原分解减少，大量的胶原沉积在心肌间质，使心肌僵硬度变大，顺应性下降，影响心肌的舒张功能。16【2】保存缓激肽的活性：动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时，其降压作用与其血浆AngⅡ水平无平行关系。提示ACE抑制药阻止AngⅡ的生成不是它降压作用的唯一机制17保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽激活激肽B2受体激活磷酯酶C（PLC）产生IP3释放细胞内Ca2+激活NO合酶产生NO细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶A2（PLA2），诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。•18【3】保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：ACEI有保护血管内皮细胞的作用，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。【4】抗心肌缺血与心肌保护作用：。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。19【5】对胰岛素敏感性的影响：•卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。20【6】阻止心血管病理性重构：ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。21临床应用1.治疗高血压：ACEI治疗高血压疗效好轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACE抑制药的剂量更有效。肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效，对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药。•22优越性：适于各型高血压，不伴有反射性心率加快可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍232.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。243.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。25其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。26三、不良反应ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：1．首剂低血压2．咳嗽无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为6％～12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。3．高血钾因减少醛固酮生成274．低血糖能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。5．肾功能损伤在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤，286．妊娠与哺乳可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。7．血管神经性水肿8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等29四、常用ACEI的特点卡托普利（captopril）是第一个口服有效的含巯基ACEI。【药理作用】-降压作用起效快，口服后30min开始降压，-1h达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。-含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。30•【体内过程】口服吸收快，生物利用度为75％，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前服用。血浆蛋白结合率约为3O％。在体内分布较广，但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较低。T1/2为2h，约40％～50％以原形从肾脏排出，其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。•31【临床应用】1．高血压2．充血性心力衰竭3．心肌梗死4．糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。32依那普利enalapril1、在肝内转化成有活性的依那普利酸；2、抑制ACE比captopril强10倍，维持24h,每日一次3、明显增加肾血流量4、长期应用逆转心肌肥厚5、用于高血压、CHF6、不良反应较少（10%）。不含-SH，不引起味觉、嗅觉等障碍。双侧肾动脉狭窄禁用33赖诺普利lisinopril与enalapril相似苯那普利benazepril1、在肝内转化为苯那普利酸后起效2、口服吸收快（1h起效），每日1次3、作用与应用与enalapril相似34•第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药•一、基本药理作用与应用•AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点•有氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsarrall）、伊白沙坦(erbesartan)、坎替沙坦（candesartan）、他索沙坦（tasosartan）、依普沙坦（eptosartan）与替米沙坦（telndsartan）。35•AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用•同时，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆AngⅡ浓度升高，激活AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。36--不引起咳嗽，高血钾和血管神经性水肿等不良反应较少。--ACEI与AT1-RBlockers合用的优点增强作用：ACEI不能抑制糜酶旁路合成AngII,而AT1-RBlockers不能抑制缓激肽降解。疗效提高而不增加不良反应。37383940