第46章抗恶性肿瘤药-第四十五章抗恶性肿瘤药

第第四十六四十六章章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药Chapter46Chapter46AntineoplasticAntineoplasticDrugsDrugs（一）（一）抗恶性肿瘤药物分类抗恶性肿瘤药物分类11烷化剂烷化剂22抗代谢药抗代谢药33抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素44铂类配合物铂类配合物55植物来源的抗肿瘤药物植物来源的抗肿瘤药物66影响激素功能的抗癌药物影响激素功能的抗癌药物77其他抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物图图4646--33抗肿瘤药物的主要作用机制抗肿瘤药物的主要作用机制（二）（二）耐药性（耐药性（resistanceresistance））固有性耐药：固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。获得性耐药：获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。性。耐药性（耐药性（resistanceresistance））多药耐药性（多药耐药性（multidrugmultidrugresistance,MDRresistance,MDR）：）：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。耐药性。第二节第二节常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物二、二、抗代谢药抗代谢药((antimetabolitesantimetabolites))（一）二氢叶酸还原酶抑制剂（一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤甲氨蝶呤methotrexatemethotrexate（二）嘧啶核苷酸合成抑制剂（二）嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracilfluorouracil替加氟替加氟tegafurtegafur（（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂三）嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤巯嘌呤mercaptopurinemercaptopurine硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤thioguaninethioguanine磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠sulfomercaprinesulfomercaprinesodiumsodium喷司他丁喷司他丁pentostatinpentostatin（四）核苷酸还原酶抑制剂（四）核苷酸还原酶抑制剂羟基脲羟基脲hydroxyureahydroxyurea（五）（五）DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂阿糖胞苷阿糖胞苷cytarabinecytarabine,,AraAra--CC安西他滨安西他滨ancitabineancitabine（一）叶酸拮抗药（一）叶酸拮抗药甲氨蝶呤甲氨蝶呤MethotrexateMethotrexate阻断二氢叶酸（阻断二氢叶酸（dihydrofolatedihydrofolate,FH2,FH2））还还原成四氢叶酸（原成四氢叶酸（tetrahydrofolatetetrahydrofolate,,FH4FH4），），从而使从而使NN55，，NN1010--甲烯四氢叶酸甲烯四氢叶酸（（NN55，，NN1010--MethyleneMethylene--FH4FH4））减少。减少。【【临床应用临床应用】】急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，癌和膀胱癌，小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等；病、类风湿性关节炎等；同种骨髓移植和器官移植。同种骨髓移植和器官移植。（二）（二）嘧啶拮抗药嘧啶拮抗药氟尿嘧啶氟尿嘧啶FluorouracilFluorouracil【【药理作用与机制药理作用与机制】】在体内转化为在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（（FdUMPFdUMP），），FdUMPFdUMP与与胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶（（thymidylatethymidylatesynthasesynthase）及）及NN55，，NN1010--甲烯甲烯四氢叶酸四氢叶酸结合，形成三重复合物，结合，形成三重复合物，氟尿嘧啶甲氨蝶呤【【药理作用与机制药理作用与机制】】游离的胸苷酸合成酶减少，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷使脱氧尿苷酸（酸（dUMPdUMP））不能生成脱氧胸苷酸不能生成脱氧胸苷酸（（dTMPdTMP））,,因而因而DNADNA合成减少合成减少。。甲氨蝶呤氟尿嘧啶【【药理作用与机制药理作用与机制】】FdUMPFdUMP可以伪代谢物掺入可以伪代谢物掺入RNARNA分子中分子中,,影响影响RNARNA及蛋白质的合成及功能及蛋白质的合成及功能,,昀终使细胞死亡昀终使细胞死亡【【临床应用临床应用】】主要用于治疗实体瘤，主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等；癌等；局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。细胞癌。（三）（三）嘌呤拮抗药嘌呤拮抗药巯嘌呤巯嘌呤MercaptopurineMercaptopurine【【药理作用与机制药理作用与机制】】在次黄嘌呤在次黄嘌呤--鸟嘌呤磷酸核糖转移鸟嘌呤磷酸核糖转移酶酶（（hypoxanthinehypoxanthine--guanineguaninephosphoribosylphosphoribosyltransferasetransferase,HGPRT,HGPRT））的作用下生成的作用下生成巯嘌呤巯嘌呤核苷酸（核苷酸（MPRPMPRP），），即硫代次黄嘌呤核苷酸即硫代次黄嘌呤核苷酸巯嘌呤【【药理作用与机制药理作用与机制】】硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸可可竞争性抑制次黄嘌竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（呤核苷酸（IMPIMP）转变为腺苷酸（）转变为腺苷酸（AMPAMP）和）和鸟苷酸（鸟苷酸（GMPGMP），），巯嘌呤【【药理作用与机制药理作用与机制】】并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。从头合成。【【临床应用临床应用】】主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。维持治疗。(四)核糖核苷酸还原酶抑制药羟基脲羟基脲HydroxyureaHydroxyurea【【药理作用与机制药理作用与机制】】抑制抑制核糖核苷酸还原酶（核糖核苷酸还原酶（ribonucleotideribonucleotidereductasereductase），），使使二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDPNDP）不能转化）不能转化为二磷酸脱氧核苷（为二磷酸脱氧核苷（dNDPdNDP），从而抑制），从而抑制DNADNA合成。合成。巯嘌呤羟基脲（五）（五）DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂阿糖胞苷阿糖胞苷CytarabineCytarabine【【药理作用与机制药理作用与机制】】阿糖胞苷阿糖胞苷在细胞内在细胞内脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶（（deoxycytidinedeoxycytidinekinasekinase）作用下转化为）作用下转化为三三磷酸胞苷（磷酸胞苷（araara--CTPCTP）。）。巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷【【药理作用与机制药理作用与机制】】AraAra--CTPCTP可以可以抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶（（DNADNApolymerasepolymerase），也可直接以伪代谢物形式掺），也可直接以伪代谢物形式掺入入DNADNA分子，终止核苷酸链的延长。分子，终止核苷酸链的延长。巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷【【药理作用与机制药理作用与机制】】抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸..【【临床应用临床应用】】主要与硫鸟嘌呤主要与硫鸟嘌呤（（tioguaninetioguanine，，66--TGTG）及）及DNRDNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。效。吉西他吉西他滨滨GemcitabineGemcitabine––化学结构与化学结构与araara--CC相似，在体内也需经脱相似，在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。氨及磷酸化作用而获得活性。––作用机制作用机制与与araara--CC类似。类似。––终止终止DNADNA链延长的作用不如链延长的作用不如araara--CC。。––用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。乳腺癌及其他实体瘤。––不良反应较少，主要为骨髓抑制。不良反应较少，主要为骨髓抑制。三三、、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素