第一章__药理学总论_绪言

[e-mail]药理学课时计划总学时64h（理论50h实验12h机动2h）本学期考试课学习内容第一节概述IntroductionAboutPharmacology第二节药物效应动力学PharmacodynamicsWhatadrugdoestothebody第三节药物代谢动力学PharmacokineticsWhatthebodydoestoadrug第四节影响药物作用的因素FactoraffectingdrugefficacyHowtouseadrugrationally药物和药理学的概念药理学的性质和任务药物和药理学的发展史药物作用和药物效应药物的构效关系和量效关系药物作用机制药物的跨膜转运药物的体内过程血药浓度变化的时间过程常用药动学参数及其意义多次给药的血药浓度变化和给药方案药物方面的因素机体方面的因素反复用药引起机体反应性变化项目一总论Generalprinciples项目一药理学总论任务一绪言目的要求1.掌握药理学的概念及其研究的基本内容2.熟悉药物的概念、药理学的性质、任务及药理学的发展史。3.通过学习能解释药物、药理学的概念。说出新药的研究方法。●自然界的天然产物●化学方法制备的合成化合物●生物工程技术获得的产品等一、药理学的性质与地位1.药物(drug)的概念分类：毒物指损害机体的一类化学物质。毒物与药物之间并无绝对的界限，仅存在着剂量的差别。要想使化学物质转变成药物,首先要进行药理学研究。药物的来源(Sourceofdrugs)1)天然药物包括:动物（虎骨、鹿角、蜈蚣、龟板、蝎子等）、植物（阿片、洋地黄、颠茄、人参、麻黄）、矿物（玄明粉）类药物。2)从天然药物中提取有效成分如青蒿素（黄花蒿中提取）、麻黄碱（麻黄）、强心苷（洋地黄）、阿托品（颠茄）等3)用化学合成的方法进行人工合成或半合成磺胺药、喹诺酮类药为人工合成，氨苄青霉素为人工半合成。4）基因工程药基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。在医学和兽医学中应用正逐步推广。胰岛素，乙肝疫苗，尿激酶等遗传学的中心法则无明显界限食盐、葡萄糖、维生素是食物，缺乏时，可成为药物。药物过量可引起毒性反应。小剂量的敌百虫可驱除寄生虫。药物、食物和毒物的关系药物效应动力学（Pharmacodynamics）作用、作用机制药物代谢动力学（Pharmacokinetics）吸收、分布、代谢、排泄2.药理学(pharmacology)的概念药效学药物对机体的作用作用机制适应证不良反应禁忌证用法、用量药动学吸收、分布、代谢、排泄药理学的基本知识是指导护士合理，安全用药的理论基础。药理学的研究内容临床各科合理用药药理学解剖学生理学生化学病理学微生物与免疫学作用、机制、临床应用、体内过程、不良反应药学药理学的地位二、药理学的发展简史早期医药学知识现代药理学起始于五、六千年以前认识到环境中某些动、植物和矿物质可以治疗疾病早期医药学知识公元1世纪出现的《神农本草经》收载药物365种。公元８世纪我国第一部政府颁布的药典《新修本草》收载药物884种。全书52卷，分类收载药物1892种，方剂11000余条，插图1160幅。被译成英、日、朝、德、法、俄及拉丁七种文字，古今中外，广为流传。16世纪末，我国明代医药学家李时珍汇集800余种先贤典籍，27年亲身考察印证，写成《本草纲目》这一辉煌药学巨著。早期医药学知识现代药理学第一阶段：19世纪初从植物中分离提纯药物有机化学和实验生理学的发展，从具治疗作用的植物中分离提纯到有效成分，并建立了实验药理学整体动物和离体器官的研究方法。1806年鸦片吗啡(morphine)1823年金鸡纳树皮奎宁(quinine)1833年颠茄及洋金花阿托品(atropine)化学制药技术的发展，药物结构与效应关系的阐明，使发展新的、更有效的药物成为研究的突出特点。人工化学合成的化合物和化学修饰天然有效成分的产物被视为发展新药的重要来源。大量的人工合成化合物在动物模型上进行生物活性筛选，导致了很多新药发明。第二阶段：20世纪初化学合成药物的出现现代药理学磺胺类(sulfamidoes)和青霉素(penicillin)的发现是药理学发展史上的里程碑式事件，创立了化学治疗学(chemotherapy)的新概念，第一次将人类从细菌性传染病（瘟疫）的威胁中解放出来。同一时期还发现镇痛药、抗精神失常药、抗高血压药、抗组胺药、抗疟药、抗癌药、激素类药物以及维生素类等，仍是目前临床使用的基本药物（药典）。抗生素的诞生现代药理学1953年Waston和Crick发现DNA双螺旋结构，随后总结出的分子生物学中心法则，揭示了生命遗传信息复制、传递的通路和方式，奠定了分子生物学大厦的基石，给药理学等研究提供了全新的视野和方法。第三阶段：20世纪中分子生物学技术的发展现代药理学Acetycholinereceptor受体概念的提出现代药理学1878年，Langley根据atropine与pilocarpine对猫唾液分泌的拮抗作用，提出了受体(receptor)概念，为受体学说的建立奠定了基础。Numa于1986年应用分子克隆技术首先成功克隆了乙酰胆碱受体，使“受体”这一百年假设成为严格的科学概念。与药物作用相关的受体、离子通道、结合蛋白及靶酶被一一克隆出来，并阐明其结构与功能。人类基因组计划和后基因组研究，提供了关于基因变异与药物个体效应之间存在相互关系的证据。基因组药理学—即基因多态性与药物作用个体差异关系的研究得到发展，尤其是药物代谢酶的基因多态性与表型研究。第四阶段：20世纪末基因组药理学的发展(Genomicpharmacology)应用DNA重组技术生产的基因工程药和生物治疗靶向药正以极快的速度推向临床，已上市多种产品，如重组链激酶、人胰岛素、人生长素、干扰素类。生物制药的发展(Geneticengineeringdrugs)包括整体动物、麻醉动物离体器官、组织、细胞或微生物培养等的实验方法（三个水平）在严格控制实验条件下，观察药物的作用、毒副反应及药动学等。研究药物对机体的毒性反应，中毒机制及其防治方法，也是药理学研究的内容－－毒理学药理学研究是一门实验性的学科新药的定义：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药来源：天然药物、半合成药物、合成药物。新药筛选：经验方、结构相近药物、基因工程技术。新药研究：临床前研究（药学、药理学、毒理学）、临床研究,上市后药物监测(post-marketingsurveillance)。三、新药的开发与研究合成筛选CandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopmentI期临床试验观察药物的安全性健康志愿者20～50例抗癌药物在少数患者进行确定耐受剂量药动学研究为II期临床提供合理的治疗方案II期临床试验初步观察药物的治疗效果和不良反应适应症患者（小规模）不超过100例有时为200～300例确定疗效和安全性药动学和生物利用度为III期临床确定适应症和治疗方案III期临床试验全面观察药物的治疗效果和不良反应适应症患者300例设定阳性对照及安慰剂全面评价疗效和安全性判断有无治疗学和安全性的特征批准上市IV期临床试验新药被批准生产、上市后的监测药物疗效，监视有无副作用、发生率、发生程度适应症患者全社会疗效不理想、副作用发生率高淘汰惨痛的历史教训1922-34欧美氨基比林退热粒细胞缺乏,死亡2000人1935-37美国二硝基酚减肥白内障,骨髓抑制,死亡117人1937-38美国磺胺酰剂消炎尿毒症,肾功衰竭,死亡107人1939-48英国甘汞泻剂肢端疼痛,死亡585人1939-50美国黄体酮保胎男性化，600余人1953-欧美非那西丁解热镇痛肾功衰竭,2000余人1954-56法国有机锡抗感染神经痛,视力障碍,死亡100多人1959-62美国三苯乙醇降胆固醇白内障阳萎,脱发1000余人1959-62欧日反应停镇静畸胎,12000多人1960-66澳英异丙肾哮喘心律紊乱,死亡3500多人1965-72日氯碘喹啉肠道感染SMON症,10000多人1966-72美国乙烯雌酚先兆流产阴道腺癌,300余人1999美国基因治疗(鸟氨酸转氨甲酰酶)死亡1人美国、欧盟近年来已上市药物的撤市情况从1997年到2007年初的10年间，基于安全性的原因，美国从市场撤下了20多个产品。------COX－2选择性的非甾体类抗炎药因增加心血管事件风险，罗非昔布（Rofecoxib）伐地昔布（Valdecoxib）2004-2005年撤市；------抗组胺药特非那定（terfenadine）息斯敏，肝脏疾病的患者使用时，可以引起致命性的心律失常,于1998-1999年撤市；------胃肠动力药西沙必利(Cisapride)以及2007年初刚刚撤市的马来酸替加色罗等；------盐酸氢吗啡酮缓释片当与含酒精饮品同服时，会破坏其缓释机制，造成血药浓度异常升高，导致严重的、潜在致命性的不良反应发生，2005年撤市。------1997年上市的降脂药Baycol(cerivastatin)因与罕见的横纹肌溶解有关，于2001年撤出美国市场。如何学好药理学？预防大学堕落症的三个秘方第一句：总得时时寻一两个值得研究的问题；第二句：总得多发展一点非职业的兴趣；第三句：你得有一点信心。1932年，时任北京大学文学院院长兼中国文学系主任胡适教授告诫毕业生所说。第一句话“问题是知识的老祖宗。”无论上哪门课，发现问题是最重要的。找不到问题，什么都干不好。事情都可以当成一个课题来研究的，只不过有大小之分罢了。发现不要问题、不研究问题，工作就很难做好。你只能永远受制于那些善于发现问题、研究问题的人。第二句话看重非职业兴趣的发展。闲暇用来打麻将，就可能会成为赌徒；闲暇用来为社会服务，也许会成为社会改革者；闲暇用来研究历史，说不定就成了史学家；闲暇用来写博客，你可能成为网上博导。第三句话：信心最重要“只要我们还有信心，我们还有救”。金融不能总是危机。今日的失败，都由于过去的不努力；今日的努力，必定有将来的大收成。天下没有白费的努力。你每天做什么？对于很多大学生而言，网吧就是一个血淋淋的黑洞。如果你沉迷于网络聊天，或者沉迷于网络游戏，浪费的金钱倒是可以弥补，荒废的青春就无可追寻了。大学期间一定要多去图书馆多去自习室。很多书你现在不读，一辈子就再也没有机会去读了。虽然不是每本书看了都一定有用，但是，因为你不知道究竟哪本书以后会有用，所以只好多看书，并且抛弃那些过于功利的想法。尽管每次网到鱼的不过是一个网眼，但要想捕到鱼，就必须要编织一张网。易中天精彩语言“人生没有彩排，每一天都是现场直播”。如果人生真如一场电子游戏，玩坏了可以选择重来，生活会变成什么样子？正因为时光流逝一去不复返，每一天都不可追回，所以更要珍惜每一寸光阴，努力读书、孝敬父母、善待朋友。“人生如果错了方向，停止就是进步”。人，总是很难改正自己的缺点，人，也总是很难发现自己的错误，有时，明知错了，却欲罢不能，一错再错，把握正确的方向，坚守自己的原则，世界上的诱惑很多，天上永远不会掉馅饼，不要因为贪图一时的快乐而付出惨痛的代价，如果发现错了，一定要止步。你为自己学习Firstofall,首先我