麻醉性镇痛药与非(张传汉)

麻醉性镇痛药与非麻醉性镇痛药的研究进展陈鹭张传汉华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室疼痛产生的机制有研究证实外周组织损伤通过外周敏化和中枢敏化机制来调节神经系统的反应性，外周敏化和中枢敏化促使了组织损伤后痛觉过敏状态的形成外周敏化炎性介质炎症交感神经末梢组织损伤K+H+5-HT细胞因子血清素P物质嘌呤肿瘤坏死因子缓激肽组胺前列腺素神经激肽转导敏感性高阈伤害性感受器低阈伤害性感受器中枢敏化伤害性感受传入背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高脊髓背角（整合）脊丘系、网状系统Aδ、c纤维外周敏化（兴奋阈↓、诱发和自发放电↑）皮层中枢痛超敏临床表现形式异常疼痛：非疼痛刺激诱发的疼痛反应痛觉过敏：痛阈降低、疼痛样刺激导致的疼痛反应痛觉超敏：疼痛刺激诱发的超强度疼痛反应临床表现形式在高强度炎性疼痛刺激下A-α和A-β纤维也可被诱导参与疼痛信号的传递，与A-δ和C纤维不同，这部分信息不能被脊髓过滤，也不能被经典的镇痛药所抑制，引起神经可塑性改变较小的外周刺激即可激活CNS疼痛反应，使神经系统处于高激惹状态。轻触皮肤会引起极大痛苦，刺激停止后但这种触觉痛还会持续存在目前以药物阻断NMDA和腺苷单磷酸丙氨酸（AMPA）受体激活来防止和治疗中枢敏化疼痛产生机制的研究进展在过去20年间，随着系统神经生物学、行为分析学、分子遗传学以及细胞分子生物学的迅猛发展，人们对各种理化因素所致的疼痛产生的分子机制有深入了解疼痛产生机制的研究进展从细胞分子水平相继鉴定出许多新的介导疼痛的特异性受体和离子通道中枢内源性疼痛调控机制的形成是机体适应环境进化的结果脑干被认为在外周伤害性信号传入中起调控作用导水管周围灰质（PAG）和延髓头端腹内侧区（RVM）、中缝大核（NRM）、网状巨细胞核α部均参与了对脊髓痛觉信号的调控，构成慢性疼痛的“脑干下行调控系统”该系统对脊髓伤害性信息传递调控呈下行易化和抑制双向性XuM,KimCJ,NeubertMJ,etal.Pain,2007,127:253-262疼痛产生机制的研究进展与疼痛相关的受体及神经递质受体：阿片受体，α肾上腺素能受体，GABA受体，5-HT受体，腺苷受体，神经激肽受体，NMDA受体和非NMDA受体等神经调质：谷氨酸、SP、CGRP、神经生长因子等以及一些内源性介质如PG、NO、阿片肽和肾上腺素能递质镇痛药的分类麻醉性镇痛药镇痛药非甾体抗炎药其他α2受体激动剂非麻醉性镇痛药阿片类药局部麻醉药NMDA受体拮抗药OpioidsNon-lipophilic:MorphineLipophilic:Fentanyl,Sufentanil,Alfentanil,Pethidine,Hydromorphone,Diacetylmorphine,Buprenorphine,ButorphanolNon-opioidsa2-adrenergicagonists:Clonidine,Dexmedetomidine,ST914,Tizanidine5(inexperiment)Anticholinesterases:NeostigmineBenzodiazepines:MidazolamSteroids:MethylprednisoloneNMDA-receptorantagonist:KetamineEndogenousnucleosides:Adenosine6(inexperiment)Miscellaneous:Tenoxicam,Somatostatin,Octreotide,Droperidol,Calcitonin各类镇痛药的代表药物罂粟鸦片吗啡割、渗、晒提取乙酰化合成镇痛剂杜冷丁（Dolantin)美沙酮(Methadone)芬太尼(Fontanyl)海洛因麻醉性镇痛药又称阿片类镇痛药，通过激动阿片受体而产生强烈的镇痛作用，连续使用易产生耐受性和成瘾性现已发现四种阿片类受体μ、δ、κ和σ受体，各类受体都存在不同的亚型阿片类的作用机制阿片受体激活，可抑制突触前的释放和抑制兴奋性递质的突触后反应神经调节的细胞机制可能包括K+、Ca++的传导性变化鞘内或硬膜外给药可通过脊髓背角水平干扰疼痛冲动的传递从中脑导水管周围灰质经中缝大核再到脊髓背角的下行抑制系统的调节作用躯体和交感外周神经中也分离出了阿片受体G.EdwardMorganJr.etal.ClinicalAnesthesiology,4thEdition阿片受体激活后细胞内信号转导机制阿片类药物的外周作用以往认为阿片受体只存在于中枢，实验证明：外周同样存在该类受体，伤害性感受器和交感神经末梢可能就是阿片类药物外周作用的靶点。因此，研制只有外周作用的阿片类药物，可避免阿片类药物依赖和成瘾，不但有临床价值，更具有重大的社会效益阿片类药物镇痛特点阿片类镇痛药既改变机体对疼痛的感知，又能改变机体对疼痛的情绪反应，它对伤害性疼痛效果确切，而对神经病理性疼痛效果较差，需要较大剂量鞘内或硬膜外应用可以产生阶段性的镇痛作用而不引起运动或感觉功能的明显改变阿片类药物镇痛特点纳摩尔级的阿片类药物并不产生抑制作用，而是通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用。同时使用极小剂量的拮抗剂能显著增强阿片类药物的镇痛效果，故应用超小量的纳络酮或纳美酚（长效吗啡拮抗剂）能显著减少病人术后吗啡用量，并减轻呕吐和瘙痒等副作用主要的阿片类镇痛药二氢埃托啡芬太尼及其衍生物吗啡杜冷丁曲马多阿片类镇痛药μ受体激动剂曲马多的作用机制曲马多与阿片类药物不完全相同。他具有独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制是指曲马多为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，非阿片机制是指其具有通过调节神经递质（NA和5-HT）的释放和吸收，从而增强中枢神经系统对疼痛下行传导的抑制作用不同的给药方式Siddik-Sayyidetal.IntrathecalVersusIntravenousFentanylforSupplementationofSubarachnoidBlockDuringCesareanDelivery.AnesthAnalg2002;95:209–213不同的给药方式瑞芬太尼是冻干制剂与甘氨酸的合剂,由于甘氨酸对脊髓有一定的毒性,不能用于椎管内注射,因此瑞芬太尼禁用于硬膜外或蛛网膜下腔瑞芬太尼的镇痛效应约为芬太尼的120倍,全凭静脉麻醉瑞芬太尼的靶浓度2～4μg/L,维持自主呼吸的靶浓度0.13～0.16μg/L不同的给药方式蛛网膜下腔应用舒芬太尼镇痛有“封顶效应”，剂量大于5或10ug并不能产生更强的镇痛作用，由于血药浓度增加相反产生更大的副作用Brodner等认为0.75μg/ml舒芬太尼复合0.2%罗哌卡因更适用于腹部手术后硬膜外镇痛AnesthAnalg,2000,90:649-657麻醉中阿片类药物血浆靶浓度参考(ng/ml)手术方式芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼阿片类为主的麻醉15-305-10400-80013-25大手术4-101-3300-5005-16小手术3-60.25-1150-3001-7维持自主呼吸1-30.42000.5-5镇痛1-20.2-0.450-1500.5-5芬太尼透皮贴剂(durogesic多瑞吉)芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和无局部刺激的理化特性，使芬太尼成为透皮贴剂的理想选择，它是目前唯一的阿片类透皮贴剂该剂型的释放量取决于与皮肤接触的贴剂表面积和皮肤的血流状况。14-24h血浆浓度达平台，作用可持续72h以脂质体为载体的芬太尼新剂型尚在实验阶段多瑞吉1999年入市以来，一直作为晚期癌症病人的镇痛药，直到2003年才批准用于中重度慢性疼痛治疗，但使用范围始终比较狭窄，不适用于手术患者的术后镇痛一项关于458例中重度疼痛的癌症病人使用芬太尼透皮贴（多瑞吉）镇痛的多中心临床实验证实了该贴剂的镇痛作用强，疗效持续稳定，不良反应较静脉使用芬太尼明显减轻芬太尼透皮贴剂治疗癌痛临床研究.中华麻醉杂志,2003,23(6);469-470.布托啡诺（诺扬）为阿片受体的激动拮抗剂，兼有激动和拮抗双重作用。该药主要激动κ3受体，对μ受体有弱拮抗作用，镇痛效价为吗啡的4-8倍。呼吸抑制及戒断症状均较吗啡轻。临床以静脉和经鼻腔两种给药方式。用于中重度疼痛，适合于术前联合用药和术后自控性镇痛成人鼻腔容积15-20ml，表面积150-180cm2，腔内表面黏膜仅厚2-4mm血供丰富，有利于药物的吸收布托啡诺鼻喷剂是特制用于鼻黏膜喷雾给药，10mg/ml的水溶液每次喷量1mg（0.1ml）起效快、持续时间长达4-5h、镇痛效果满意，不良反应发生率较低非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机制花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径而形成一系列的前列腺素（PG）和血栓素（TX），它们在痛觉信息传递中起到重要作用。NSAIDs通过抑制中枢和外周的COX，阻断花生四烯酸转化为PG和白三烯，从而抑制PG介导的化学或机械感受器的增敏，达到镇痛效果长期以来担心NSAIDs引起肾功能的损害、溃疡及胃出血等毒副作用限制了其在术后病人中的应用。新型NSAIDs-选择性COX-2抑制药的出现，使应用于术后镇痛以及超前镇痛的前景令人鼓舞NSAIDs类药物Kuehn.Newpainguidelineforolderpatients:avoidNSAIDs,consideropioids.JAMA.2009;302:19凯纷（氟比洛芬酯）一种以脂微球为载体的非选择性非甾体类抗炎镇痛药，可选择性地聚集在手术切口、血管和炎症损伤部位，改变药物的体内分布，通过抑制前列腺素(PG)合成发挥靶向镇痛效应一项100例患者的随机双盲对照研究显示，氟比洛芬酯用于预防丙泊酚的注射疼痛可获得利多卡因相同的效果FujiiY,ItakuraM.Comparisonoflidocaine,metoclopramide,andflurbiprofenaxetilforreducingpainoninjectionofpropofolinJapaneseadultsurgicalpatients:Aprospective,randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlledstudy.ClinTher.2008Feb;30(2):280-6..175例患者的随机对照临床研究显示，氟比洛芬酯用于人工流产手术的超前镇痛，可以明显减少术中丙泊酚的用量，以及明显改善术中麻醉效果Applicationofflurbiprofenpreemptiveanalgesiacombinedwithintravenouspropofolanesthesiaininducedabortion。NanFangYiKeDaXueXueBao.2008Apr;28(4):630-3.帕瑞昔布(特耐)全球第一种注射用高选择性环氧化酶(COX2)抑制剂,2008年3月获准在中国上市,此前仅有塞来昔布和伐地昔布口服剂型帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前体,适用于手术后疼痛的短期治疗具有良好的消化道安全性,不影响血小板聚集和出血时间,不增加心血管发病的风险吴新民，岳云，张利萍等.中华麻醉学杂志，2007，278（1）：10局部麻醉药研究显示术中应用神经阻滞和局部浸润能明显减轻术后疼痛，并能明显减少术后阿片药的用量。酰胺类局麻药还具有长时间的抗炎作用，以减轻手术部位炎性反应的过程5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，用于带状疱疹后神经痛，无副作用复方利多卡因乳膏是一种浅表镇痛剂，能够渗透皮肤达真皮层，研究显示将其涂抹到气管导管表面可有效抑制全麻插管所致的应激反应和术后咽喉痛NMDA-受体拮抗剂NMDA受体在中枢敏化的形成中占有重要位置。最近报道NMDA受体拮抗剂氯胺酮经椎管内给药具有镇痛效果，且不伴有呼吸抑制，尿潴留和瘙痒等不良反应。认为可能是椎管内