第一章药疹的诊断与鉴别诊断及治疗

1第一章药疹的诊断与鉴别诊断及治疗上海第二医科大学瑞金医院皮肤科郑捷药疹系药物通过注射、内服、吸入等途径进入人体后因变态反应引起皮肤粘膜炎症的表现，严重者可引起全身的广泛皮损及继发性改变，并可累及机体的各个系统，甚至危及生命。第一节为什么要重视药疹的研究药疹是最常见的药物副反应，也是皮肤科临床中最常见的病种之一。随着药物品种的日新月异和就医用药渠道的增多，药疹的发生率也逐年提高。在临床工作中时常会观察到部分患者以往经常服用同一药物均无“药疹”出现，而某次使用此药时却发生“药疹”，以后再使用同一药物时仍无药疹发生，其表现不符合药疹和变态反应的规律；老年人细胞免疫功能降低但“药疹”的发生率却高于中青年；此外，别嘌呤醇、卡马西平、氯丙嗪等药物诱发的重型药疹患者在接受糖皮质激素治疗中病情时常会出现反复，特别是在大剂量、长时期的糖皮质激素治疗过程中，一味加大激素用量、延长激素使用时间对病情并无益处，而在皮疹出现反复的同时患者往往会伴有程度不同的发热。因此，迫使我们不得不考虑这样一个问题，即传统的变态反应理论不能解释以上现象，药疹的发生可能有着更为复杂的机理，除与药物及个体易感性有关外，还应有其它因素的参与。根据已有文献，感染，尤其是病毒感染是在药疹的发生、发展过程中起作用的重要因素。如早在二十世纪六十年代，已有学者报道EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis,IM）患者使用氨苄西林治疗后皮疹发生率接近100％，而对照组仅有9％出现皮疹，但一旦病情缓解后如再次服用氨苄西林则几乎不发生药疹；人类疱疹病毒6（humanherpesvirus6,HHV-6）也已有多篇报道与药物诱导的“高敏综合症”（hypersensitivitysyndrome,HSS），现称为“药疹伴嗜酸性粒细胞增多和多系统症状”(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)的发病密切相关；Descamps等分别在卡马西平、柳氮磺胺吡啶和布洛芬诱发的DRESS患者血清中检测到高滴度的抗HHV-6IgM和IgG抗体，同时在患者皮损中还发现存在HHV-6DNA成分，因此认为HHV-6急性感染在DRESS的发病机制中占重要地位；此外，HIV感染者的高药疹发生率也早已引起国内外学者的广泛重视，如在接受TMP-SMZ治疗卡氏肺囊虫肺炎的AIDS患者中40%～60%可发生皮疹，而该药却很少在HIV阴性的其他免疫缺陷病患者体内诱发药疹；其它药物如氨苯砜、卡马西平、青霉素类、喹诺酮类等亦被报道在2AIDS患者中极易诱发药疹。除上述病毒外，最近还有文献报道在感染巨细胞病毒（CMV）状态下服用抗惊厥药或特比萘芬时易引起药疹，而在非CMV急性感染期服用特比萘芬等是安全的。由上可见，病毒感染与药疹的发生具有密切联系，病毒感染在药疹的发生、发展、加重以及难以治愈中起重要作用。因此，重视药疹的研究，鉴别药疹与感染，减少糖皮质激素的用量，提高重型药疹的治愈率，降低死亡率和减少并发症是皮肤科医师的重要任务之一。第二节药疹的诊断原则1．有明确的用药史。2．有一定的潜伏期，初次用药的潜伏期一般1～3周或更长，已致敏者再次用药则潜伏期较短，可数日或数小时，甚至仅有数分钟。3．发病突然，进展较快，可伴有不同程度的瘙痒，如累及粘膜还可出现糜烂、疼痛。4．常有发热和轻重不一的全身症状，如头痛、头昏、恶心、呕吐、不适、畏寒等，少数伴有多种内脏损害（以肝损为常见）。5．皮疹呈多形性，多对称分布。但固定性红斑型药疹呈不对称，与光敏有关的药疹发生于皮肤暴露部位。6．停用引起药疹的药物后皮疹可逐渐消退。7．同一药物在不同个体中可发生不同类型的药疹，而同一类型的药疹又可由不同药物引起。第三节特殊类型药疹与重型药疹一、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）由药物引起的泛发性脓疱疹。服药后1、2天内发生伴高热、烧灼感、面部或擦烂区的搔痒性红斑或在数小时内泛发全身。红斑上覆有大量微小的脓疱。脓疱持续数天至数周，随后伴脱屑。约有半数患者可有手、面部的水肿、紫癜及虹膜样多形红斑损害。1/4的患者可有口腔和舌糜烂。实验室检查白细胞增多（中性粒细胞），部分有嗜酸性细胞增多；少数有低血钙、低白蛋白血症、肾功能不全。脓疱细菌培养阴性。组织学检查显示角层下或表皮内海绵状嗜中性脓疱，乳头层水肿，血管周围有嗜酸性粒细胞浸润，偶尔也可见伴红细胞溢出的白细胞破碎性血管炎。角质形成细胞有局灶性坏死。据法国资料，13％的AGEP由汞、44％由β-内酰胺抗生素、17％由大环内酯类抗生素引起；无黄胺类药物引起的报道。3二、大疱性类天疱疮（BP）药物诱发的BP可类似于经典BP，但发病年龄年轻，皮损较局限，以下肢为主，或呈多形红斑样损害，粘膜损害发生率高于经典BP。组织学相似，但抗基底膜抗体可阴性。停服药物后皮疹完全消退。三、大疱疮以落叶型天疱疮（PF）多见。于服药后数月至数年发生，常见红斑（环状红斑或风疹样）、结痂、脱屑，水疱并不多见。其次为PF的亚型红斑型天疱疮，面部有蝶形分布的红斑或皮脂丰富区域红斑。少见的药物诱发的天疱疮有：疱疹样天疱疮；荨麻疹样天疱疮；寻常型天疱疮（PV）。即使是PV，水疱和糜烂也很轻，但50％的病例有粘膜损害。天疱疮抗体可阳性。四、结节性红斑位于胫前或其他部位的皮下痛性红斑结节。组织病理为间隔性脂膜炎。由药物诱发的结节性红斑很难与其他类型的结节性红斑鉴别。在几周内有自愈倾向。五、皮肤卟啉病迟发性皮肤卟啉症（PCT）的特征为在光暴露部位的水疱、大疱和溃疡，皮肤脆性增加，色素沉着过度及硬皮病样斑块，手和指部的粟丘疹，多毛，甲分离。实验室检查尿液酸化后显示桔红色荧光；24h尿卟啉大于粪卟啉；粪中粪卟啉和原卟啉都增加。六、光感性药疹使用药物后同时暴露于紫外线或日光下引起的皮肤副反应。有两种亚型：光毒性药疹和光变应性药疹。光毒性药疹常见，初次暴露光后即发病（数小时至10余小时），停药不再复发。呈红斑水肿样外观，随后伴色素沉着及脱屑。可发生光照性甲脱离。组织病理类似于日晒病，可见坏死的角质形成细胞，略有淋巴细胞浸润，UV-A、UV-B和可见光都会引起，但以UV-A为主。光变应性药疹相对少见，初次暴露后7～10d及再次暴露后1～2d起病，多发生于局部外用药后，急性期类似于荨麻疹、皮炎或苔藓样丘疹；慢性期脱屑及苔藓化伴瘙痒。组织病理表皮棘细胞层水肿，淋巴细胞浸润。即使不再服用光敏性药物，但再次暴露阳光仍可发生光变态反应。七、血管炎主要累及小血管，特别是毛细血管后微静脉。特点为可触及的紫癜，其它有超过24h不消退的风团，紫癜样斑块结节，出血性水疱，溃疡。皮损最初成批发生，并可累及关节、胃肠道、肾脏、中枢神经系统、心脏、肝脏。组织病理为血管壁多形核白细胞浸润伴白细胞4破碎，红细胞外渗，血管壁纤维蛋白样坏死。八、Stevens-Johnson综合症（SJS）和中毒性表皮松解坏死（TEN）SJS不及TEN严重，SJS的表皮剥离不超过10％，而TEN超过30％，介于两者之间的可能是重叠综合征。二者在初期都可表现为非典型的靶样损害，50％的TEN以弥漫性红斑或麻疹样红斑起病。SJS更多累及躯干和面部，而TEN则是全身泛发。SJS的病因未明，约50％与药物有关，而TEN有80％与服药显著相关，15％可能与药物有关，不到5％的患者无服药史。SJS与TEN多于服药后1～3周起病，再次服药可在数小时或数天内发病。首发症状为发热、寒战、不适，3d内自觉皮肤疼痛，压痛，烧灼感并伴有粘膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道也有不适。表皮剥离，松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫癜或有青紫色的斑疹，与真皮分离。皮损相互融合，在数小时或数天内散布全身。90％的患者口腔及口周糜烂，25％有结膜炎。尼氏征阳性。组织活检示基底细胞及表皮的单个细胞呈空泡状并坏死。免疫荧光检查无价值。常有贫血和淋巴细胞减少。可疑药物斑贴试验阳性。九、高敏综合征(HypersensitivitySyndrome,HSS)或伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物性发疹（DrugRashwithEosinophiliaandSystemicSymptoms，DRESS）对此型药疹没有统一的定义。HSS最初指抗惊厥药型HSS，但现已包括其它药物引起的类似的药疹，并用DRESS来代替。DRESS表现为严重的发疹、发热、淋巴结病、肝炎、血液学异常（嗜酸性细胞增多和不规则淋巴细胞），并可累及其它器官。多器官的累及可将DRESS与一般的药疹区分开。发热和发疹是DRESS的首发症状。通常先出现麻疹样红斑，初起时与其它药疹难以区分。面、躯干上部和上肢首先累及，尔后累及下肢。斑丘疹发展为浸润、质硬、毛囊凸现的水肿。红皮病也可发生。面部浮肿，尤其是具代表性的眶周水肿提示DRESS。表皮水肿可出现紧张性水疱，水疱与TEN不同。以毛囊为中心的无菌性脓庖和非毛囊性小脓疱都可存在，它们与典型的AGEP不同，AGEP的脓疱更多，而且主要在皱褶处。剥脱性皮炎是另一种表现形式，可能与粘膜累及有关，如唇炎、糜烂、咽部红斑、扁桃体增大。淋巴结病的发生率很高（约75%），常与良性的淋巴过度增生有关。肝炎也很常见（约50%），严重时可危及生命。其它的内脏损害包括肺炎、间质性肾炎、心肌炎和甲状腺炎。最具特征的是嗜酸性细胞增多，超过1500/mm3,单核细胞增多症样非典型淋巴细胞增多也很常见。DRESS的诊断标准还未确定。5典型的DRESS常在首次服药后2～6周出现，晚于其它类型的药疹。芳香族抗癫痫药（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）、磺胺、别嘌呤醇、金制剂、氨苯砜和美满霉素等是引起DRESS的主要药物。DRESS通常可以完全康复，但症状常持续几周以上，尤其是肝炎、发疹和嗜酸性细胞增多。即使患者不再服用致敏药物仍可能复发。糖皮质激素可显著改善临床症状，尤其是间质性肺炎。迄今为止还没有文献对DRESS的激素治疗作出研究评估，但因激素可提高对人类疱疹病毒6（HHV6）反应的危险性（HHV6可提高对药物反应的敏感性）并增加复发的机率，因此其使用又受到质疑。第四节不同类型药疹间的鉴别DRESS、SJS/TEN、AGEP的鉴别DRESSSJS/TENAGEP临床表现典型红斑发生时间2～6周1～3周48h典型红斑持续时间数周1～3周小于1周发热＋＋＋＋＋＋＋＋＋丘疹浸润＋＋＋—＋＋面部水肿＋＋＋—＋＋脓疱＋—＋＋＋水疱＋a（有水肿时）＋＋＋＋a（有水肿时）非典型靶样损害＋＋＋＋少见粘膜受累唇炎＋＋＋—淋巴结肿大＋＋＋—＋其它脏器受累＋＋＋b＋＋＋c＋组织学皮肤病理淋巴细胞浸润表皮坏死融离角层下脓疱淋巴结病理淋巴结增生无无假性淋巴瘤实验室检查肝功能+++++嗜中性计数normalor↑↓↑↑↑6嗜酸性计数↑↑↑normal↑非典型淋巴细胞++—＋注：a紧张性水疱。b间质性肾炎，间质性肺炎，心肌炎，甲状腺炎。c支气管坏死，肾小管病变。第五节与非药物性发热发疹的鉴别在临床上如何鉴别药物性发热、发疹还是其它原因引起的发热发疹，是十分困难的。有许多患者错戴了“药疹”的帽子，枉受大剂量糖皮质激素“治疗”。一、与病毒感染的鉴别1．根据病原体如多形红斑多与HSV-1（Ⅰ型单纯疱疹病毒）感染有关；药疹的复发或发生与HHV6感染有关；DRESS需与传染性单核细胞增多症鉴别，后者异嗜性抗体和吸收实验阳性；2．根据病史和受累脏器分析；3．根据免疫应答的类型如迟发性药物反应（DICR）患者T细胞早期活化标记物CD69＋、记忆T细胞CD3+CD45Ro+和原始T细胞CD3+CD45Ra+数较病毒性皮肤反应（VICR）显著增多；DICR表现为Th1型反应，而VICR为Th0型。二、与系统性血管炎的鉴别系统性血管炎的皮疹呈多形性，但紫癜是其共同特征，其次是有程度不同的溃疡与坏死。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）是重要鉴别依据。三、与肿瘤鉴别实体瘤往往有受累器官的症状；淋巴源性肿瘤有浅表淋巴结或后腹膜、纵隔淋巴结肿大；骨髓源性（白血病）会出现异常外周血和骨髓象。第六节药疹的治疗最有效的方法是停用致敏药物，鼓励患者多饮水