第一节抗消化性溃疡药一、抗酸药

第一节抗消化性溃疡药消化系统包括抗消化性溃疡药、助消化药、止吐药、泻药、止泻药和胆药等。消化性溃疡（pepticulcer）的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。损伤因素（胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋菌）增强或保护因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修复）减弱，均可引起消化性溃疡。当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用。一、抗酸药抗酸药（antacids）是一类弱碱性物质。口服后能降低胃内容物酸度，从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。餐后服药可延长药物作用时间。合理用药应在餐后1、3小时及临睡前各服一次，一天7次。理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护收敛作用。单一药物很难达到这些要求，故常用复方制剂。氢氧化镁（magnesiumhydroxide）抗酸作用较强、较快。镁离子有导泻作用，少量吸收经肾排出，如肾功能不良可引起血镁过高。三硅酸镁（magnesiumtrisilicate）抗酸作用较弱而慢，但持久。在胃内生成胶状二氧化硅对溃疡面有保护作用。氢氧化铝（aluminumhydroxide）抗酸作用较强，缓慢。作用后产生氧化铝有收敛、止血和引起便秘作用。还可影响磷酸盐、四环素、地高辛、异烟肼、强的松等的吸收。碳酸钙（calciumcarbonate）抗酸作用较强、快而持久。可产生CO2气体。进入小肠的Ca2+可促进胃泌素分泌，引起反跳性胃酸分泌增多。碳酸氢钠（sodiumbicarbonate）又称小苏打。作用强、快而短暂。可产生CO2气体。未被中和的碳酸氢钠几乎全部吸收，能引起碱血症。二、H2受体阻断药H2受体阻断药西米替丁等详见第二十九章。三、M胆碱受体阻断药M胆碱受体阻断药如阿托品及其合成代用品可减少胃酸分泌、解除胃肠痉挛。但在一般治疗剂量下对胃酸分泌抑制作用较弱，增大剂量则不良反应较多，已很少单独应用。而哌仑西平（pirenzepine）对引起胃酸分泌的M1胆碱受体亲和力较高，而对唾液腺、平滑肌、心房的M胆碱受体亲和力低。治疗效果与西米替丁相仿，而不良反应轻微。四、胃壁细胞H+泵抑制药壁细胞通过受体（M1、H2受体、胃泌素受体）、第二信使和H+，K+-ATP酶三个环节来分泌胃酸。H+，K+-ATP酶（H+泵）位于壁细胞的管状囊泡和分泌管上。它能将H+从壁细胞内转运到胃腔中，将K+从胃腔中转运到壁细胞内，进行H+-K+交换。抑制H+，K+-ATP酶，就能抑制胃酸形成的最后环节，发挥治疗作用。奥美拉唑奥美拉唑（omeprazole）又名洛赛克（losec），由一个砜根联接苯咪唑环和吡啶环所成。1982年试用于临床治疗消化性溃疡收到明显效果。【药理作用】奥美拉唑口服后，可浓集于壁细胞分泌小管周围，并转变为有活性的次磺酰胺衍生物。它的硫原子与H+，K+-ATP酶上的巯基结合，形成酶-抑制剂复合物，从而抑制H+泵功能，抑制基础胃酸与最大胃酸分泌量。给狗口服2µmol/kg，连续用药一周，胃酸分泌抑制82%。十二指肠溃疡患者每日口服10mg，30mg，连续服药一周。24小时胃内H+活性抑制率分别为37%和97%。本品缓解疼痛迅速，服药1～3天即效。经4～6周，胃镜观察溃疡愈合率达97%。其他药物无效者用药4周，愈合率也高达90%左右。还使贲门、胃体、胃窦处粘膜血流量增加。也使幽门螺旋菌数量下降，约有83%～88%患者的幽门螺旋菌转阴。胃酸分泌的抑制，可使胃窦G细胞分泌胃泌素增加。用药4～6周，血浆中胃泌素增加2～4倍。由于其促进胃酸分泌作用已被阻断，可发挥胃酸分泌以外的其他作用，如促进血流量的作用，对溃疡愈合有利。【体内过程】本品口服生物利用度为35%。重复给药，可能因胃内pH降低，使生物利用度增为60%。1～3小时达血浓高峰。其活性代谢产物不易透过壁细胞膜，增高了药物选择性和特异性。t1/2为0.5～1小时，但因抑制H+泵为非可逆性，故作用持久。80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。【临床应用】对其他药，包括H2受体阻断药无效的消化性溃疡患者，能收到较好效果。对反流性食道炎，有效率达75%～85%，优于雷尼替丁。卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征给药第一天胃酸度降低，症状改善。【不良反应】不良反应率为1.1%～2.8%。主要有头痛、头昏、口干、恶心、腹胀、失眠。偶有皮疹、外周神经炎、男性乳房女性化等。长期持续抑制胃酸分泌，可致胃内细菌过度滋长，亚硝酸类物质升高，是否会引起胃嗜铬细胞增生与胃类癌形成，尚无定论。五、胃泌素受体阻断药丙谷胺丙谷胺（proglumide）由于化学结构与胃泌素相似，可竞争性阻断胃泌素受体，减少胃酸分泌。并对胃粘膜有保护和促进愈合作用。可用于胃溃疡，十二指肠溃疡和胃炎。也可用于急性上消化道出血。六、粘膜保护药前列腺素衍生物胃粘膜能合成前列腺素E2（PGE2）及前列环素（PGI2），它们能防止有害因子损伤胃粘膜。实验证明它们能预防化学刺激引起的胃粘膜出血、糜烂与坏死，发挥细胞或粘膜保护作用。临床应用比较稳定的作用较强的衍生物。米索前列醇（misoprostol），性质稳定，口服吸收良好，t1/2为1.6～1.8小时。口服后能抑制基础胃酸和组胺、胃泌素、食物刺激所致的胃酸分泌，胃蛋白酶分泌也减少。给动物应用小于抑制胃酸分泌的剂量，也能预防乙酰水杨酸等引起胃出血、溃疡或坏死，表明有强大的细胞保护作用。治疗十二指肠溃疡4周和8周的愈合率分别为61%和71%。临床应用于胃、十二指肠溃疡及急性胃炎引起消化道出血。其主要不良反应为稀便或腹泻。因能引起子宫收缩，孕妇禁用。恩前列醇（enprostil）可使基础胃酸下降71%，也可明显抑制组胺、胃泌素和假餐所引起的胃酸分泌。也有细胞保护作用。用于胃溃疡，6周和8周愈合率分别为80%和86%。口服后t1/2α和t1/2β为1.75和34.3小时。主要从尿排出。用途及不良反应同米索前列醇。硫糖铝硫糖铝（sucralfate,ulcerlmine）是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐，在pH4时，可聚合成胶冻，牢固地粘附于上皮细胞和溃疡基底，抵御胃酸和消化酶的侵蚀；能减少胃酸和胆汁酸对胃粘膜的损伤；能促进胃粘液和碳酸氢盐分泌，从而发挥细胞保护效应。治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、返流性食道炎有较好疗效。硫糖铝在酸性环境中才发挥作用，所以不能与抗酸药、抑制胃酸分泌药同用。不良反应较轻，约有2%患者可有便秘。小于1%病人发生口干。偶有恶心、胃部不适、腹泻、皮疹、瘙痒及头晕。胶体碱式枸橼酸铋又名三钾二枸橼酸铋（tripotassiumdicitratebismuthate，枸橼酸铋钾），溶于水形成胶体溶液。本品不抑制胃酸，在胃液pH条件下能形成氧化铋胶体沉着于溃疡表面或基底肉芽组织，形成保护膜而抵御胃酸、胃蛋白酶、酸性食物对溃疡面刺激。也能与胃蛋白酶结合而降低其活性。还能促进粘液分泌。用于胃、十二指肠溃疡、疗效与H2受体阻断剂相似，但复发率较低。牛奶、抗酸药可干扰其作用。服药期间可使舌、粪染黑。偶见恶心等消化道症状。肾功不良者禁用，以免引起血铋过高。七、抗幽门螺旋菌药幽门螺旋菌是慢性胃窦炎的主要病因，它能产生有害物质，分解粘液，引起组织炎症。虽然它与消化性溃疡发病的关系有待阐明，但已知消除幽门螺旋菌中明显减少十二指肠溃疡的复发率。因此，根治幽门螺旋菌具有重要意义。幽门螺旋菌在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物，几全无效。临床常以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2～3药作联合应用。