第三章催眠镇静药和抗癫痫药

中华医生网收集编目:13:02杨艺虹1催眠镇静药和抗癫痫药中华医生网收集编目:13:02杨艺虹2镇静催眠药物为中枢神经系统抑制药物。按化学结构分类可分为：巴比妥类、苯二氮卓类、哌啶二酮类、喹唑酮类、氨基甲酸酯类等。常用的抗癫痫药其化学结构类型主要有：巴比妥类及其同型物，酰脲类，苯二氮卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类，GABA类似物、磺酰胺类等。第一节巴比妥类催眠镇静药一、基本结构及常用药巴比妥类（Barbiturates）药物为丙二酰脲的衍生物，其基本结构及常用药如下：中华医生网收集编目:13:02杨艺虹3R1R2R3X药名特点C2H5C6H5HO苯巴比妥（Phenobarbital）长效C2H5CH2CH2CH(CH3)2HO异戊巴比妥（Amobarbital）中效CH3CH3O海索巴比妥（Hexobarbital）超短效CH2=CHCH2CH(CH3)CH2CH2CH3HO司可巴比妥（Secobarbital）短效C2H5CH(CH3)CH2CH2CH3HS硫喷妥（Thiopental）超短效NNHOOXR1R2R3123456X=O,S中华医生网收集编目:13:02杨艺虹4二、巴比妥类药物的理化性质及稳定性1、显弱酸性显弱酸性溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类药物沉淀。NHNHRR'OOONaOHCO2,H2ONNHRR'OOONa中华医生网收集编目:13:02杨艺虹52、钠盐水溶液可发生水解反应巴比妥类分子中有酰胺结构，其钠盐水溶液在不同条件下水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。NNHRR'OOONaRT,H2OONaNHRR'OOCNH2O加热pH8.5-10NHRR'OCNH2ONaHCO3H2O—CO2加热NHRR'OCNH2OpH10—CO2加热ONaRR'ONH3中华医生网收集编目:13:02杨艺虹6二、巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的作用，与药物的解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。作用强弱、快慢与药物的理化性质有关。如巴比妥酸为强酸(pKa4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。NHNHHHOOO巴比土酸NHNHHOOOH单内酰亚胺NNHHOOHOH双内酰亚胺NNOHOHOHH三内酰亚胺（2,4,6-三羟基嘧啶）pKa4.12中华医生网收集编目:13:02杨艺虹7具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa7～8的弱酸，在生理pH7.4条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。作用时间的长短与药物在体内的代谢有关。其代谢的主要方式，是C5位取代基被肝脏内的CYP450酶系催化氧化，氧化产物的亲水性增加而失活，且易于在肾脏排泄。因此，对氧化代谢不稳定的取代基作用时间较短。酰胺酶催化水解也是代谢途径。NHNHR1R2OOONHNR1R2OOOHNNR1R2OOHOH内酰胺型单内酰亚胺双内酰亚胺pKa7.1-8.1pKa11.7-12.7不解离NHNHR1R2OOONHNR1R2OOOHNNR1R2OOHOH内酰胺型单内酰亚胺双内酰亚胺pKa7.1-8.1pKa11.7-12.7可解离中华医生网收集编目:13:02杨艺虹8取代基对氧化代谢的稳定性次序：苯基及饱和烃基＞不饱和烃基＞硫原子；因此：NNHR1R2OOXR3R3为甲基，作用增强；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）。5位无取代和5位单取代均无作用；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长；R1和R2总碳数为4~8,若＞8作用相反或无作用。X=O,S;S取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X=NH无作用。中华医生网收集编目:13:03杨艺虹9三、巴比妥类药物的合成1、合成通法一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用合成方法如下：NNHOOXR1R2R3123456X=O,SH2NH2NXXYOOR1R2较大较小中华医生网收集编目:13:03杨艺虹102、异戊巴比妥(Amobarbital)化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮（5－ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione）。NHNHOOOH3CH3CH3C中华医生网收集编目:13:03杨艺虹11本品可采用通法合成，合成路线如下：OC2H5OOC2H5OH3CBrC2H5ONaHClH3CBrH3CC2H5ONaOC2H5OOC2H5OH3CH3COC2H5OOC2H5OH3CH3CH3CH2NNH2OC2H5ONaNNHOOONaH3CH3CH3CNHNHOOOH3CH3CH3C中华医生网收集编目:13:03杨艺虹12第二节苯二氮类催眠镇静药苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。一、基本结构及常用药为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮衍生物：于20世纪60年代初合成首次用于临床艹卓艹卓不是必须NNClHNCH3O氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）NNR4R1OR2R3123456789基本结构氯氮卓中华医生网收集编目:13:03杨艺虹13常用苯二氮类药物苯二氮卓1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键不稳定，在酸性条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。艹卓R1R2R3R4酰胺烯胺地西泮硝西泮奥沙西泮中华医生网收集编目:13:03杨艺虹14在1,2位拼入三唑环得:在4,5位双建拼入四氢噁唑环得:NNR1OOR2ClR3R1R2R3HHClCH2CH2OHHF氯沙唑伦（Cloxazolam）氟他唑伦（Flutazolam）NNClR1R2HHClR2NHNR1CH3艾司唑伦（Estazolam）舒乐安定三唑伦（Triazolam）CH3H阿普唑伦（Alprazolam）艾司唑仑中华医生网收集编目:13:03杨艺虹15二、苯二氮类药物的构效关系NNR4R1OR2R31234567891,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。二氮唑环为必须结构R2为OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3为吸电基，如Cl,BrCF3,NO2,活性增加。4,5位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。苯环可被其它芳环取代，如噻吩环、吡啶环，仍有活性。艹卓NNR4R1OR2R3123456789R1为斥电基活性增加1,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。二氮唑环为必须结构R2为OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3为吸电基，如Cl,BrCF3,NO2,活性增加。苯环可被其它芳环取代，如噻吩环、吡啶环，仍有活性。R4为吸电基活性增强，其活性次序为：NO2＞CF3＞Br＞Cl。4,5位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。中华医生网收集编目:13:03杨艺虹16三、苯二氮类的理化性质遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。4,5位开环和闭环可逆，在酸性或胃液中开环，在碱性或肠道中可闭环。艹卓中华医生网收集编目:13:03杨艺虹17四、苯二氮类药物的合成地西泮（Diazepam）又名舒宁，去羟安定。化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-pine-2-one）。艹卓NNClCH3O中华医生网收集编目:13:03杨艺虹18其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基氯苯和苯乙腈为原料，经缩合、扩环、环合制备。NO2ClCH2CNKOH或NaOHCH3OH,25～30℃NClO(CH3)2SO4甲苯NClOCH3CH3SO4Fe,HClC2H5OHClNHCH3OClCH2COCl环已烷NNClCH3OClNOCH3CH2ClO(CH2)6N4.HClCH3OH中华医生网收集编目:13:03杨艺虹19反应机制：CH2CNKOH或NaOHCHCNNClCHCNOOδ＋NClOOHHCHCN-H2ONClOCHCNNClOδ＋NClOCCNOHNClOCCN-H-CN中华医生网收集编目:13:03杨艺虹20第三节其它镇静催眠药一、氨基甲酸酯类甲丙氨酯（Meprobamate），又名安宁、眠尔通。大剂量催眠，主要用于肌松、抗焦虑。罗巴辛（Robaxin），用于催眠镇静。H3CONH2OONH2OH3CHOOONH2OH3C中华医生网收集编目:13:03杨艺虹21二、哌啶二酮类格鲁米特（Glutethimide），又名导眠能，用药较安全，副作用少。甲乙哌酮（Methaqualone）、甲普龙作用较好，但可产生耐药性。三、喹唑酮类R=CH3甲喹酮（Methaqualone）安眠酮R=Cl甲氯喹酮（Mecloqualone）NHOOCH3NHOOH3CCH3CH3NHNCH3RO中华医生网收集编目:13:03杨艺虹22第四节抗癫痫药癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。癫痫病的治疗主要靠药物治疗。抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其同型物，酰脲类，苯二氮类，二苯并氮杂类，脂肪羧酸类、GABA类似物、磺酰胺等类。艹卓艹卓艹卓艹卓中华医生网收集编目:13:03杨艺虹23一、酰脲类1、常用药该类药物主要包括有巴比妥类及其类似物、乙内酰脲类。RXHO苯巴比妥(Phenobarbital)CH3O甲苯比妥（Mephobarbital）HCH2扑米酮（Primidone，扑痫酮）R1R2HC2H5尼凡拿（Nivanol），最早应用，毒性大，已淘汰。HPh苯妥因（Phenytoin）C2H5H乙苯妥因（Ethotoin）NNHOOXRH3CHNNOOR2R1中华医生网收集编目:13:03杨艺虹242、苯妥英钠(PhenytoinSodium)化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4–imidazolidinedionesodiumsalt），又名大伦丁（Dialntin）苯妥英钠的合成常采用Buche