第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药本章主要内容第一节解热镇痛药第二节非甾体抗炎药第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用􀂃解热•使发热的体温降至正常􀂃镇痛•对慢性钝痛有良好的作用•常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热镇痛药的作用部位􀂃作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。􀂃对正常的体温无影响解热镇痛药的作用部位􀂃作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用作用靶点􀂃前列腺素（Prostaglandine，PG）􀂃作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成􀂃实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。解热镇痛药与镇痛药比较􀂃作用部位外周中枢􀂃作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用􀂃牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性分类（结构）􀂃水杨酸类（阿司匹林*）􀂃苯胺类（对乙酰氨基酚*）􀂃吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久阿司匹林结构和化学名􀂃Aspirin􀂃乙酰水杨酸􀂃2-乙酰氧基苯甲酸􀂃（2-Acetoxybenzoicacid）发现-早期历史􀂃在公元前十五世纪Hippocrates􀂃描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现-早期历史􀂃在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。发现-水杨酸􀂃1860年Kolbe合成􀂃开辟了一条工业生产的道路发现-水杨酸􀂃不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用􀂃1875年水杨酸钠作为在临床上使用􀂃1886年水杨酸苯酯应用于临床发现􀂃乙酰水杨酸于1853年被合成􀂃在1899年开始药用。合成杂质SalicylicAcid􀂃未反应的原料􀂃产品储存水解产生SalicylicAcid􀂃检查法用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在过敏性杂质􀂃合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响其它杂质􀂃药典规定应检查碳酸钠中不溶物理化性质􀂃1、水解及产物的变化􀂃2、氧化􀂃3、鉴别反应水解及产物的变化􀂃水解生成SalicylicAcid，􀂃SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快􀂃碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。水杨酸的氧化鉴别反应􀂃Aspirin的水溶液加热放冷后􀂃与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别反应􀂃Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后􀂃与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气代谢􀂃代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外Aspirin的代谢途径作用􀂃百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药􀂃现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用靶点􀂃不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂􀂃抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途􀂃用于心血管系统疾病的预防和治疗􀂃最近研究还表明：对结肠癌有预防作用􀂃其应用范围不断被拓展不良反应􀂃对胃粘膜的刺激作用􀂃可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）Aspirin衍生物构效关系对乙酰氨基酚􀂃Paracetamol􀂃扑热息痛􀂃N-（4-羟基苯基）乙酰胺􀂃（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）发现-乙酰苯胺􀂃在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。其毒性太大􀂃可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用发现-非那西汀􀂃随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，􀂃在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床非那西汀被撤消􀂃70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性􀂃被各国陆续废弃使用发现-Paracetamol􀂃1893年上市的解热镇痛药􀂃良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，􀂃毒性低于Phenacetin。发现-Paracetamol􀂃上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物􀂃在非那西汀被撤消后，成为主要用药合成主要杂质􀂃药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色理化性质􀂃1、稳定性􀂃2、水解性􀂃3、鉴别反应稳定性􀂃本品在空气中稳定􀂃水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关水解性􀂃在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应-1􀂃水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色鉴别反应-2􀂃芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色苯胺类药物的代谢代谢与不良反应与Aspirin比较􀂃解热镇痛作用与Aspirin相当􀂃无抗炎作用􀂃对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。主要学习内容􀂃重点药物–阿司匹林和扑热息痛􀂃药物的合成与杂质􀂃药物代谢与毒性返回第二节非甾体抗炎药炎症􀂃机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等抗炎药物的作用􀂃治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病解热镇痛药􀂃除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应简介􀂃始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用􀂃从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展甾体抗炎药分类􀂃吡唑酮类􀂃邻氨基苯甲酸类􀂃吲哚乙酸类􀂃芳基烷酸类􀂃其它重点学习药物􀂃吡唑酮类-羟布宗􀂃邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸􀂃吲哚乙酸类-吲哚美辛􀂃芳基烷酸类-布洛芬􀂃其它-吡罗昔康羟布宗􀂃Oxyphenbutazone􀂃羟基保泰松􀂃4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮􀂃4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione发现-安替比林􀂃1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现-氨基比林􀂃在Antipyrine分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发􀂃解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢发现-淘汰氨基比林􀂃曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似􀂃Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰发现-安乃近􀂃在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热􀂃毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症􀂃水溶性大，可以制成注射剂发现发现-保泰松􀂃1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松􀂃作用类似Aminophenazone􀂃解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强􀂃临床上用于类风湿性关节、痛风􀂃毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响发现-羟布宗􀂃1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小发现-小结理化性质􀂃1、酸性􀂃2、鉴别酸性􀂃3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性􀂃易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液鉴别􀂃酸水解后重排，呈芳伯胺反应􀂃与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐􀂃再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀Phenylbutazone的构效关系保泰松的体内代谢甲芬那酸结构和化学名􀂃2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸􀂃2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid发现􀂃采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物􀂃较Salicylicacid类药物并无明显的优点生物电子等排代换􀂃传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性􀂃分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）􀂃构象、电子分布􀂃脂水分配系数、pKa􀂃化学反应活性和氢键形成能力等等结构特点􀂃苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求构效关系Meclofenamicacid的代谢同类药物临床作用􀂃用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofena吲哚美辛􀂃Indometacin􀂃消炎痛结构和化学名􀂃1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸􀂃（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）发现􀂃5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高发现􀂃对吲哚乙酸类衍生物进行了研究􀂃约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin发现不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了沈宗瀛先生Indometacin的合成理化性质􀂃1，酸性􀂃2，水解性􀂃3，鉴别反应酸性􀂃pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解性􀂃可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定􀂃室温空气中稳定，但对光敏感水解产物的变化􀂃脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚􀂃可以被氧化成有色物质鉴别反应􀂃本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色􀂃与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色吸收与代谢􀂃口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值􀂃与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）􀂃代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合代谢结合水解脱甲基作用􀂃强力的镇痛消炎药约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍􀂃治疗风湿性和类风湿性关节炎􀂃毒副作用较严重作用机理􀂃不是对抗5-羟色胺􀂃而是抑制Prostaglandins的生物合成同类药物􀂃齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低谢谢！