第二章口服药物的吸收

LOGO第二章口服药物的吸收药物制剂研究所葛亮口服吸收药物的膜转运与胃肠道吸收1影响药物吸收的因素2口服药物吸收与制剂设计3口服药物吸收的研究方法与技术4药物的膜转运与胃肠道吸收•生物膜结构膜的组成膜的基本骨架膜的性质膜的组成膜的基本骨架由流动的液态类脂双分子层所组成，脂质分子的极性部分向外，非极性部分向内，外侧为蛋白质覆盖，膜上含有细孔，水分子能自由通过膜上的蛋白质，具有生理功能，根据其在脂质双分子层的不同位置可分为：外在性蛋白，如ATP酶、己糖激酶等内在性蛋白,如细胞色素C、药物的受体、特异性载体等膜的性质选择性的屏障，生命所需要的物质如，氨基酸、糖类、脂肪酸等易通过细胞膜的分子间及蛋白质的分子内存在细微含水孔道为半渗透性膜，具有半透膜和双电层的性质，水和脂溶性物质可通过，高度解离的分子和大分子如蛋白质和蛋白结合的药物不能通过+-CellDiffusionNeutralMoleculesChargedMolecules+--+-++-BulkFlowIonPairEndocytosisCarrierMediated(activeandfacilitated)+-药物转运通路药物的转运机制PassiveDiffusion（被动扩散）被动转运使指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。MembranePoreTransport（膜孔转运）Fick’slawofdiffusiondC/dt=DAK(CGI-CP)/hdC/dt=rateofdiffusion（扩散速度）D=diffusioncoefficient（扩散系数）K=partitioncoefficient（分配系数）A=surfaceareaofmembrane（膜的表面积）h=membranethickness（膜的厚度）CGI-CP=differencebetweentheconc.ofdruginthegastrointestinaltractandintheplasma（药物在胃肠道与血液之间的差异）Fick定律ActiveTransport（主动转运）主动转运借助载体或酶促系统的作用，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运（ATP驱动泵和协同转运）CharacteristicsFacilitateddiffusion（促进扩散或易化扩散）CharacteristicsMembraneMobileTransport（膜动转运）•膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮和胞吞）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。被动转运与主动转运比和膜动转运的比较•药物转运器:通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器三、胃肠道的结构与功能人体胃肠道解剖图胃肠道生理和药物吸收（一）胃（二）小肠•小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ，直径约4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。•小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。•小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏结（Peyer’spatches，PPs），与微粒吸收密切相关。小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图（二）小肠（三）大肠•一、消化系统因素-1.胃肠液的成分与性质-2.胃排空和胃空速率-3.肠内运行-4.食物的影响-5.胃肠道代谢作用的影响•二、循环系统因素•三、疾病因素第二节影响药物吸收的生理因素（一）胃肠液的成分与性质(二）胃排空和胃空速率胃空速率与内容物的关系：（三）肠内运行•小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种•分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触•蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动•黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收--肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响（四）食物的影响•延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出↓，扩散↓,-药物溶解度↓等-胃排空↓•促进药物的吸收-胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加3~6倍以上。（五）胃肠道代谢作用的影响•消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌丛产生的酶•肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。•主要有水解反应、结合反应等二、循环系统因素（一）胃肠血流速度-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态（sinkstate），药物吸收降低。-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态（二）肝首过作用（三）淋巴循环淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的1/500~1/1000。•经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。•大分子药物、淋巴靶向药物三、疾病因素第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度和脂溶性pH－分配假说（二）脂溶性药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物溶出原理示意图二、溶出速率•定义：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。•：（一）Noyes-Whitney溶出方程（二）影响溶出的药物理化性质粒子直径（μm）1克粒子的总表面积(cm2)100060100600106000160000三、药物在胃肠道的稳定性第四节剂型及剂型因素对药物吸收的影响（一）口服制剂的崩解和溶出崩解1.溶出1、溶出度的测定溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。-测定方法溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、三法（桨法）。-溶出介质溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件。2.溶出度参数进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有:-由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；-以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；-寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。三种不同片剂（A、B、C）和糖衣片D的累积溶出百分率示意图•理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。•溶出试验的实验设计要尽可能根据体外－体内的相关性来制定•中国药典2010版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。•缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%～50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%～75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。3.固体制剂溶出标准的制订二、剂型对药物吸收的影响•剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。•一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片（一）液体制剂1.溶液剂-吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。2．乳剂-口服乳剂生物利用度较高。-乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积-乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用-油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收-油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3．混悬剂-溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。（二）固体制剂1．散剂-吸收较快，生物利用度较高。2．胶囊剂-服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。-明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有10～20min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。3．片剂三、制剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响1.粘合剂过量能延缓片剂的崩解。2.稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低。亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于吸收。3.崩解剂4.润滑剂疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。5.增粘剂溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。6.表面活性剂增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收。四、制剂处方对药物吸收的影响（二）药物间及药物与辅料间的相互作用1.胃酸调节若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。2.络合作用药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，可能与原来的药物有很大的差别。3.吸附作用若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。4.固体分散作用5.包合作用五、制剂制备工艺对药物吸收的影响（一）混合与制粒1.混合2.制粒（二）压片与包衣1.压片压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。2.包衣包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。第五节口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（一）分类1.分类依据BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性。药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度渗透性体内外相关性预测Ⅰ高高如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无Ⅱ低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ高低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性2．分类标准的定义-剂量值在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。-溶解性高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1～7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。在pH1～7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。-渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）。3．分类系统与剂型设计-Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则，生物学实验免做（biowaiver）目前只限于I型药物，制剂还必须满足以下条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85％以上）；②辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。-Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存