第五章芳酸类非甾体抗炎药物的分析

化学与制药工程学院2019/8/18药物分析第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析本讲要求：1、掌握掌握芳酸类非甾体抗炎药物的化学结构与性质2、掌握主要芳酸类药物的鉴别试验3、了解芳酸类药物的特殊杂质检查4、掌握芳酸类药物的含量测定化学与制药工程学院2019/8/18药物分析本类药物的结构特征（共性）①苯环本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。②羧基-COOH直接与苯环相连.如水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、甲芬那酸等药物;或芳环取代的脂肪酸，酸性较弱，如布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等。③其他取代基：如酚羟基、氨基等，如吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚等。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析本章主要涉及药物（1）水杨酸类：代表药物有水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。（2）邻氨基苯甲酸类：代表药物甲芬那酸。（3）邻氨基苯乙酸类：双氯芬酸钠。氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。（4）芳基丙酸类：代表药物有布洛芬、酮洛芬、萘普生。（5）吲哚乙酸类：代表药物有吲哚美辛。（6）苯并噻嗪甲酸类：代表药物有吡罗昔康、美洛昔康。（7）其他非甾体抗炎药：代表药物有尼美舒利、对乙酰氨基酚。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析水杨酸类：典型药物一、化学结构与性质OOHOOOH双水杨酯FFOHOOH二氟尼柳化学与制药工程学院2019/8/18药物分析COOHOCOCH3游离羧基阿司匹林酯键苯环化学与制药工程学院2019/8/18药物分析COOHOCOCH3阿司匹林水解后才发生三氯化铁反应水解后生成水杨酸杂质pKa=3.49H直接中和法两步滴定法化学与制药工程学院2019/8/18药物分析邻氨基苯甲酸类：OOHNHCH3CH3甲芬那酸化学与制药工程学院2019/8/18药物分析邻氨基苯乙酸类：NHONaOClCl双氯芬酸钠化学与制药工程学院2019/8/18药物分析芳基丙酸类：CH3HOCH3CH3O布洛芬CH3HOOO酮洛芬HOOOCH3萘普生化学与制药工程学院2019/8/18药物分析•吲哚乙酸类：NCH3HOOOCH3OCl吲哚美辛化学与制药工程学院2019/8/18药物分析苯并噻嗪甲酸类：SNOHNHOOCH3ON吡罗昔康SNOHNOOCH3OSNCH3美洛昔康化学与制药工程学院2019/8/18药物分析其他非甾体抗炎药：NHONO2SOOCH3尼美舒利HONHCH3O对乙酰氨基酚化学与制药工程学院2019/8/18药物分析a、大多为固体，具有一定的m.p。b、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于有机溶剂。c、酸性：分子结构中具有游离羧基而显酸性。水杨酸酸性（pKa2.95)阿司匹林（pKa3.49）苯甲酸（pKa4.26)碳酸（pKa6.3)。d、基团或元素特性。e、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR特征吸收光谱。f、水解性：分子结构中的酯、酰胺易水解，生产和贮存时注意防止水解。性质：化学与制药工程学院2019/8/18药物分析二、鉴别依据芳酸类药物的理化性质，主要的鉴别试验有显色反应、沉淀反应、吸收光谱法和色谱法等。1、与铁盐反应：①.水杨酸及其盐FeCl3试液紫堇色铁配位化合物中性或弱酸性pH4-6H+FeFe+12HCl+4FeCl3SAOHCOOH6O-COO-（）23化学与制药工程学院2019/8/18药物分析②.阿司匹林加水煮沸使生成水杨酸后，可与与三氯化铁试液反应显紫堇色。③.双水杨酯在氢氧化钠水液煮沸后与三氯化铁试液反应呈紫色。④.二氟尼柳溶于乙醇后与三氯化铁试液反应呈深紫色。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析•酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液即显蓝紫色。NHCOCH3OH3+FeCl3NHCOCH3O-3Fe3++3HCl化学与制药工程学院2019/8/18药物分析2、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）碱性β－萘酚偶氮染料对氨基水杨酸钠NaNO2试液PAS-NaH+重氮盐（无色）橙红色或猩红色+NaNO2+HClPAS-NaOHCOONaNH2N≡N+Cl-＋NaCl+2H2OOHCOONa化学与制药工程学院2019/8/18药物分析NaOH橙红色COOHOHN=N--OH＋NaCl+H2OCOOHOHN≡N+Cl-+OH对乙酰氨基酚分子结构中具有潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚也有本反应发生。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析3、水解反应阿司匹林等芳酸酯Na2CO3试液水杨酸钠＋醋酸钠H+化SA↓（白色）＋HAc↑（臭味）ASASA-Na+Na2CO3⑴ASACOONaOCOCH3+NaAc+CO2↑COONaOHSA-Na化学与制药工程学院2019/8/18药物分析＋H2SO4⑶2NaAc+H2SO42HAc(臭)＋Na2SO4双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后，加稀盐酸，即生成白色沉淀；沉淀在醋酸铵试液中可溶解。⑵2SA-NaCOONaOH（白色）＋Na2SO42SACOOHOH化学与制药工程学院2019/8/18药物分析•4、氧化反应：•甲芬那酸溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。•吲哚美辛溶液在硫酸存在下，与重铬酸钾溶液共热，应显紫色；在盐酸溶液中与亚硝酸钠溶液反应显绿色，放置后渐变黄色。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析•5、特征元素的反应•氯元素的鉴别：含氯药物加碱共热分解后产生氯化物，显示氯化物的鉴别反应。•硫元素的鉴别：二价硫经高温分解产生硫化氢气体，与醋酸铅生成黑色沉淀。如美洛昔康于试管中炽灼，产生的气体能是润湿的醋酸铅试纸显黑色。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析6、UV吸收光谱UV吸收光谱为电子光谱，一般只有2～3个较宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特征不如IR光谱。一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸收波长）及两波长处吸收度比值。7、IR吸收光谱IR吸收光谱为分子的振转光谱，它比UV光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。图如下：化学与制药工程学院2019/8/18药物分析化学与制药工程学院2019/8/18药物分析三、特殊杂质检查1、阿司匹林中特殊杂质的检查主要项目有：游离水杨酸、溶液澄清度、易炭化物。合成工艺CO2H++(CH3CO)2O乙酰化＋HAcASASACOOHOHCOOHOHONaONaCOONaOCOCH3COOH化学与制药工程学院2019/8/18药物分析2、水杨酸的检查：ASA中SA的来源有：（1）生产过程中乙酰化不完全；（2）贮藏过程中水解产生。检查原理：利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐（Fe3+)作用，而水杨酸则可与Fe3+反应生成紫堇色，在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。COOHOCOCH3OH2COOHOHCOOHCH3化学与制药工程学院2019/8/18药物分析2、对氨基水杨酸钠(PAS-Na)中特殊杂质的检查a、间氨基酚杂质的产生两种来源途径：（1）合成原料中反应未完全留下；（2）在贮藏时受热受潮脱羧（－CO2)产生。b、双相滴定法及检查原理中国药典2010版采用双相滴定法进行。利用PAS-Na不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（0.1mol/L）滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析双相滴定装置：乙醚提取液H2O+甲基橙HCl化学与制药工程学院2019/8/18药物分析1.直接滴定法阿司匹林原料（一）酸碱滴定法四、含量测定化学与制药工程学院2019/8/18药物分析COONaOCOCH3中性乙醇反应摩尔比1：1原理产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂COOHOCOCH3+NaOH中和乙酸溶解阿司匹林防止酯键水解化学与制药工程学院2019/8/18药物分析2、水解后剩余滴定（用于阿司匹林原料的含量测定）利用ASA酯结构在碱性溶液中水解的性质，加入定量过量的NaOH滴定液，回流使酯键水解，剩余的NaOH滴定液用H2SO4回滴定。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析3.两步滴定法阿司匹林片阿司匹林肠溶片稳定剂酒石酸或枸橼酸水解产物水杨酸醋酸化学与制药工程学院2019/8/18药物分析第一步中和COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸+NaOH→酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠不用于含量计算化学与制药工程学院2019/8/18药物分析第二步水解后剩余滴定反应摩尔比为1∶1+NaOHCOONaCH3COONaOHCOONaOCOCH3定量过量OHSONaSOHNaOH224242剩余化学与制药工程学院2019/8/18药物分析优点消除了酸性杂质的干扰消除了酯键水解的干扰%100%VVTFW空样平均片重标示量标示量含量计算化学与制药工程学院2019/8/18药物分析SNOHNHOOCH3ON4、非水溶液滴定法吡啶环显碱性可在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定液滴定化学与制药工程学院2019/8/18药物分析方法：取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1d，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于33.14mg的吡罗昔康。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析亚硝酸钠滴定法指示终点永停法ClNNArNHAr2NaNO2HCl化学与制药工程学院2019/8/18药物分析COONa苯甲酸钠苯甲酸钠的含量测定盐酸滴定反应产物（苯甲酸）酸性较强，直接滴定有困难，采用双相滴定法化学与制药工程学院2019/8/18药物分析原理：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的pH突跃不明显，不利于终点的正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），并置分液漏斗中进行滴定反应，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。化学与制药工程学院2019/8/18药物分析原理易溶于乙醚COONa+HClCOOH+NaCl易溶于水甲基橙酸性较强水—乙醚化学与制药工程学院2019/8/18药物分析乙醚的作用萃取反应产物苯甲酸，减少其在水中浓度，使反应向右进行到底消除沉淀，终点清晰化学与制药工程学院2019/8/18药物分析本章小结1、芳酸类非甾体抗炎药物的结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性）。2、掌握芳酸类非甾体抗炎药物的代表药结构。3、掌握芳酸类药物的鉴别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化－偶合反应）。4、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质（水杨酸、间氨基酚）。5、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理。6、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。