第五章药用合成高分子

合成高分子的优点结构明确：化学结构简单、分子量及其分布可控可进行结构设计：嵌段、交替、支化、树枝状等等来源稳定：石化工业品种丰富：聚烯类、聚醚类、聚酯等合成高分子的缺点可能的小分子杂质较多：引发剂残片、低聚物、催化剂等生产条件苛刻、制备过程复杂：可能需要高温、高压、特殊溶剂药用合成高分子辅料开发时间长第五章药用合成高分子材料丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子化学结构和制备1、来源：是由丙烯酸单体加成聚合物生成的高分子，用氢氧化钠中和后得到聚丙烯酸钠。2、化学结构：PAA[CH2-CH]nPPA-Na[CH2-CH]nC=OC=OOHONa丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子3、制备：自由基聚合丙烯酸单体易溶于水，在光、热或过氧化物等条件下迅速聚合并放出大量的热。反应类型：聚合反应反应温度：50～100℃反应体系：在水溶液中进行引发剂：过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢温度控制在50℃并控制单体加入速度，可以合成分子量高达百万的聚丙烯酸。反应中加入异丙醇、次磷酸钠或巯基琥珀酸钠等链转移剂能调节聚合物的链长。升高反应温度以及提高单体和引发剂的浓度均使聚合物分子量减少。丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子性状聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解，玻璃化转变温度（Tg）102℃，随着分子中羟基被中和，Tg逐渐升高，聚丙烯酸钠的Tg可达251℃。聚丙烯酸钠的性质与羧基的解离性和反应性有很重要的关系。丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子溶解性聚丙烯酸易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂中不溶。聚丙烯酸钠仅溶于水，不溶于有机溶剂。聚丙烯酸在水中解离成高分子阴离子和氢离子（pKa=4.75）。羟基阴离子的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的伸展和溶剂化，所以，当聚丙烯酸被碱中和以及形成聚丙烯酸钠时，解离程度增加，在水中的溶解度也增大。丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子分子链越舒展，粘度也越大。在低pH和盐溶液中，聚合物的粘性均减小。升高溶液温度亦有类似影响。聚丙烯酸及其钠盐的水溶液呈现假塑性流体性质。在高剪切力下溶液的粘度显著下降，聚合度越高以及溶液浓度越大，该种流变性质越明显，并表现出较强的触变性。具备类似凝胶的性质。粘度和流变性丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子聚丙烯酸可以被氢氧化钠中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱碱性物质中和。多价金属的碱中和聚丙烯酸生成不溶性盐。在较高温度下，聚丙烯酸可以与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水不溶性聚合物。分子内脱水形成酸酐、进一步加热至环酮直至分解。聚丙烯酸钠则具有较好的耐热性。化学反应性丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子对人体无毒，摄入不消化，对皮肤亦未见刺激性。单体应小于1%，低聚物应小于5%丙烯酸单体危害性及安全措施：R20/21/22：Harmfulbyinhalation,incontactwithskinandifswallowed.-吸入、与皮肤接触和吞食是有害的R35：Causessevereburns.-引起严重灼伤R50：Verytoxictoaquaticorganisms.-对水生生物有极高毒性S26：Incaseofcontactwitheyes,rinseimmediatelywithplentyofwaterandseekmedicaladvice.-眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见S36/37/39：Wearsuitableprotectiveclothing,glovesandeye/faceprotection.-穿戴适当的防护服、手套和眼睛/面保护S45、S61毒性丙烯酸类均聚物和聚丙烯酸钠第一节聚乙烯基类高分子应用1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。2.新型药物控释材料：多肽及蛋白质的口服或粘膜制剂、压敏胶等。第一节聚乙烯基类高分子交联聚丙烯酸钠化学结构和制备1、来源：以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发体系和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物2、化学结构：第一节聚乙烯基类高分子交联聚丙烯酸钠性质1、吸水性：交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重数百倍的水分而溶胀2、吸水机理：非一般的毛细管现象。在交联的网络结构内，羧酸基团仍可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外的渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内。3、吸水影响因素：外部溶液中的盐离子、树脂网络结构的孔径、交联度和交联链的链长、树脂的粒度等均影响其吸水能力第一节聚乙烯基类高分子交联聚丙烯酸钠应用主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，亦是巴布剂的主要基质材料。交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。在软膏中用量为1％~4％(水溶液或乳液量)，在巴布剂中常用量为6％左右。交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布、吸血巾、妇女卫生巾等一次性复合卫生材料的主要填充剂或添加剂。第一节聚乙烯基类高分子聚丙烯酸水凝胶第一节聚乙烯基类高分子卡波沫化学结构和制备1、来源：卡波沫900系列为聚丙烯酸钠与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇（pengtaerythritol）的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联而成2、化学结构：[CH2-CH]n[C3H2C12H21O12]mCOOH第一节聚乙烯基类高分子卡波沫是一种白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特异臭的粉末，通常含水量高可达2%，平均粒径为2～7μm。性状溶解、溶胀、凝胶特性卡波沫分子中存在大量的羧酸基团，具有一定的亲水性，可分散于水，1%水分散液的pH为2.5～3.0，卡波沫在水中迅速溶胀，但不溶解，表现出很低的粘性。卡波沫分子溶胀、溶解及粘度变化的原因在于分子中存在的大量羧基基团。粉末状的卡波沫分子链卷曲很紧，而一旦分散于水，其分子即和水合分子链产生一定程度的伸展而溶胀，溶液粘度很低；当用碱中和时，分子中的羧基解离，长链进一步伸展，分子体积增大1000倍之多，形成弥漫状结构，出现粘度很快增加的现象。卡波沫：性质第一节聚乙烯基类高分子溶解、溶胀、凝胶特性卡波沫：性质第一节聚乙烯基类高分子卡波沫乳化、稳定作用一方面由于其分子中存在亲水与硫水部分，因而具有乳化作用;另一方面它可在较大范围内调节两相粘度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。卡波沫部分用水溶性无机碱中和、部分用油溶性(长链)有机胺中和是发挥其稳定作用的关键。上述分步中和的结果形成了两种具有不同溶解性能的盐类，即可溶于水相的钠盐和可溶于油相的胺盐，它们在乳剂系统的水相和油相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。第一节聚乙烯基类高分子卡波沫固态卡波沫较稳定，104℃加热2h不影响其性能，但260℃加热30min完全分解。卡波沫宜中和后使用，中和后的聚合物凝胶在正常情况下不水解或氧化，反复冻熔也不致破坏。与聚丙烯酸相似，过量盐类电解质可影响分子间的静电斥力，使卡波沫凝胶崩散，溶液或凝胶的粘性随之下降；碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合上生成不溶性盐。稳定性第一节聚乙烯基类高分子应用卡波沫⒈粘合剂量、与包衣材料用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.2％～10.0％；用作包衣材料具有衣层坚固、细腻和滑润感好的特点。⒉局部外用制剂基质用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质（常用量0.5%～3%）,具有优良的流变学性质与增湿润滑能力,搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感,在皮肤上铺展良性良好.⒊乳化剂增稠剂和助悬剂卡波沫具有交联的网状结构,特别适合用作助悬剂(常用量0.5%～1%)，0.4%的Carbomer940的助悬效果与2.3%CMC或6.0%黄原胶相当；Carbomer1342是一种新型的高分子乳化剂，其他型号也具有一定的辅助乳化剂作用（常用量0.1％～0.5％）。第一节聚乙烯基类高分子应用卡波沫⒋缓释控释材料卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝胶的性质。本品可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶发挥缓释、控释作用，特别适合与制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。近年来常利用卡波沫制备粘膜粘附片剂以达到缓释效果，聚合物大分子链可以与粘膜糖蛋白大分子相互缠绕而维持常长时间粘附作用，与一些水溶性纤维素衍生物配伍使用有更好的效果。第一节聚乙烯基类高分子丙烯酸树脂化学结构和制备1.化学结构通常，把甲基丙烯酸共聚物（methacrylicacidcopolymer）和甲基丙烯酸酯共聚物(polymethacrylatecopolymer)等在药剂领域中常用的薄膜包衣材料统称为丙烯酸树酯（acrylicacidresin）。这类材料实际上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物，其中有些品种丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ已载入中国药典（2000年版）二部。第一节聚乙烯基类高分子2.制备甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等单体在光热、辐射线或引发剂条件下均容易共聚，反应中有大量热放出。在药用树脂的生产中，一般是用过硫酸盐引发；可视最终成品要求，分别采用乳液聚合、溶液聚合和本体聚合等制备。第一节聚乙烯基类高分子（1）乳液聚合各种丙烯酸树酯胶乳液（Latex）均可采用乳液聚合制备。例如，胃崩型丙烯酸树脂胶乳液的生产过程是将部分蒸馏水加入反应锅内，在搅拌下加入定量的1.4%十二烷基磺酸钠溶液和确定比例的共聚单体，加热至60℃，投入计算量0.36%过硫酸钾溶液，继续加热直至出现聚合热，及时冷却并维持温度在90～95℃反应60min，冷至室温，调节水量成规定浓度（通常固含量为30%）即得。乳胶漆也可采用其他物理方法（如溶剂转换法等）制备。第一节聚乙烯基类高分子（2）溶液聚合肠溶液Ⅱ、Ⅲ号树脂和胃溶型Ⅳ号树脂系用本法制备。一般过程是将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂中，通常选择低毒性的乙醇或乙醇—水溶液，在60～70℃反应即有聚合物生成。在低浓度醇液中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇液中，待反应终止向后反应体系加入足量水稀释使树脂析出。经过滤分离，用水充分浸洗，洗去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。该法生产的树脂系白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解成不同浓度使用。第一节聚乙烯基类高分子（3）本体聚合德国Rohm药厂的渗透型树脂EudragitRL100和SR100系用这种方法制备。一般过程是将共聚单体与过氧化物均匀混合，在低温条件下可引发聚合。反应中必须迅速消除聚合热，否则易导致丙烯酸酯单体的支化聚合和交联。反应得到的共聚物经热熔后挤压并冷却成约4mm×2mm大小白色或半透明颗粒，残余单体和引发剂可在热熔过程中除去。该类产品可以溶解后使用，也可以直接在热水中分散成乳胶液使用。据认为，渗透型树脂中的氯化铵基及疏水主链使大分子具有较强的表面活性，在水分散液中作为自乳化剂而形成稳定胶乳液。第一节聚乙烯基类高分子（二）性质1.玻璃化转变温度（Tg）肠溶型甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（肠溶型Ⅱ、Ⅲ号树脂）在Tg在160℃以上，胃崩型丙烯酸树脂的Tg却低达-8℃，渗透型丙烯酸树脂的Tg介于二者之间，约在55℃左右。虽然三类树脂均具有良好成膜性，但Tg较高的树脂表现出显著刚性，所形成的膜脆性较大。这一差异归结于他们的结构特性。第一节聚乙烯基类高分子2.最低成膜温度最低成膜温度（minimumfilm-formingtemperature,MFT）指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀而无裂纹薄膜的最低温度，测定法详见ISO2115：199（E）。在MFT以下，聚合物颗粒不能发生溶合形成薄膜。在含有丙烯酸酯的树脂中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。第一节聚乙烯基类高分子MFT太高的树脂不适合薄膜包衣。一般而言，使包衣树脂的MFT降低至15～25℃对薄膜衣形成较