第四章镇静催眠药和抗焦虑药

2019/8/171镇静催眠药Sedative-hypnotics2019/8/172睡眠定义睡眠是指复发的惰性和不反应状态睡眠时意识水平降低或消失，大多数的生理活动和反应进入惰性状态2019/8/173睡眠意义通过睡眠，使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能，精神和体力得到恢复睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增高，有利于促进机体生长，并使核蛋白合成增加，有利于记忆的储存3月21日“世界睡眠日”2019/8/174睡眠睡眠时间新生儿一岁四岁十岁成年人6PM午夜6AM6PM正午2019/8/175睡眠生理性睡眠时相快动眼睡眠（REMS）非快动眼睡眠（NREMS）2019/8/176快动眼睡眠（REMS）意义对脑和智力的发育起着重要作用此期缩短易引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦2019/8/177非快动眼睡眠（NREMS）分期1期（朦胧期或瞌睡期）2期（浅睡期）3期4期（深睡期）又称慢波睡眠(SWS)2019/8/178非快动眼睡眠（NREMS）意义（SWS）有利于机体的发育和疲劳的消除此期缩短可以消除此期发生的夜游，夜间惊恐等2019/8/179睡眠障碍表现发生在睡眠初期，表现为很难入睡，也是最常见的失眠症表现为全夜时醒时睡发生在睡眠终期，患者过早苏醒，不能再入睡2019/8/1710定义镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类对中枢神经系统有抑制作用的药物，一般具有镇静、催眠、抗惊厥作用，部分药物有明显抗焦虑作用，长期用药可致耐受性和依赖性。镇静催眠药（sedative-hypnotics）2019/8/1711镇静催眠药（sedative-hypnotics）作用特点对中枢神经系统的抑制作用具有剂量依赖性抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫中枢性肌肉松弛作用2019/8/1712镇静催眠药分类及代表药物苯二氮卓类Diazepam巴比妥类Phenobarbital其他类Chloralhydrate2019/8/1713苯二氮卓类分类长效类地西泮(diazepam)中效类硝西泮(nitrazepam)短效类三唑仑(triazolam)2019/8/1714地西泮Diazepam概述地西泮（Diazepam）又名安定，为BZs类的代表药物是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药作用具有明显的量效依赖性2019/8/1715地西泮Diazepam药理作用与临床应用抗焦虑焦虑是一种极其复杂的情绪状态，是多种精神障碍的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状作用特点：作用选择性高，小剂量即对各种原因引起的焦虑均有显著疗效2019/8/1716地西泮Diazepam药理作用与临床应用镇静催眠缩短入睡时间延长睡眠持续时间减少觉醒次数主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期，减少发生于此期的夜惊和夜游症对REMS影响小停药后出现反跳性REMS轻其依赖性和戒断症状也较轻微2019/8/1717地西泮Diazepam药理作用与临床应用抗惊厥、抗癫痫临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物2019/8/1718地西泮Diazepam药理作用与临床应用中枢性肌肉松驰Diazepam有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用2019/8/1719地西泮Diazepam药理作用与临床应用其他本药对呼吸中枢影响小，安全范围较大，较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律、各种内窥镜检查前用药及麻醉前用药2019/8/1720地西泮Diazepam作用机制BZ类的中枢作用和其作用于不同部位的GABAA受体密切相关。BZs促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl–通道开放的频率增加，更多的Cl–内流，使神经细胞膜超极化，产生突触后抑制效应2019/8/1721地西泮Diazepam作用机制GABA受体GABA结合位点BZ结合位点2019/8/1722体内过程Diazepam口服后吸收迅速而完全，经0.51.5h达峰浓度。肌肉注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药脂溶性高，易过血脑/胎盘屏障。血浆蛋白结合率高达95%以上。主要在肝脏代谢，代谢产物（奥沙西泮）仍有活性。最后活性代谢物形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出地西泮Diazepam2019/8/1723地西泮Diazepam不良反应1.后遗效应次晨头晕、乏力和记忆力下降等2.耐受性和依赖性地西泮耐受性依赖性和成瘾3.急性中毒大剂量引起呼吸和循环功能严重抑制，死于呼吸肌麻痹期长用久汗出、虑焦、眠失颤震厥惊2019/8/1724禁忌症老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、重症肌无力者慎用产前及哺乳妇女忌用可通过胎盘，临产前应用可致新生儿出现低体温及轻度呼吸抑制可自乳汁排出，乳儿可出现体重减轻地西泮Diazepam2019/8/1725药物相互作用本药增强其他中枢抑制药、乙醇对中枢的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人地西泮Diazepam2019/8/1726药物相互作用肝药酶诱导剂利福平和苯妥英钠等药物可显著加快本药的代谢肝药酶抑制剂如西米替丁等药物可抑制本药在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长地西泮Diazepam2019/8/1727概述是巴比妥酸的衍生物巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药巴比妥类BarbituratesCOHNHNCOHHO1234562019/8/1728药理作用巴比妥类Barbiturates剂量小大镇静临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉前给药。现已不用作催眠药使用。易产生依赖性、成瘾性。催眠抗癫痫抗惊厥麻醉致死10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死2019/8/1729临床应用镇静、催眠已不作镇静催眠药常规使用，这是因为久用停药可“反跳性”地显著延长REMS，引起多梦等睡眠障碍巴比妥类Barbiturates2019/8/1730临床应用抗惊厥C2具有苯环者（如苯巴比妥）有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗巴比妥类Barbiturates2019/8/1731临床应用麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张C7的O被S取代，作用迅速（如硫喷妥等）的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用巴比妥类Barbiturates2019/8/1732作用机制激活GABAA与BZ不同，本类药主要延长Cl–通道的开放时间减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应巴比妥类Barbiturates2019/8/1733不良反应后遗效应宿醉：服药后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细运动不协调及定向障碍等驾驶员或从事高空作业人员服用本类药物后尤其应警惕后遗效应巴比妥类Barbiturates2019/8/1734不良反应耐受性神经组织产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关依赖性长期连续服用本药可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，终至成瘾巴比妥类Barbiturates2019/8/1735不良反应呼吸抑制（5~10倍量）呼吸深度抑制是本类药物致死的主要原因其他少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致肝功能损害及肝小叶中心坏死巴比妥类Barbiturates2019/8/1736药物相互作用巴比妥类药物是肝药酶诱导剂，诱导提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，如性激素、皮质激素类、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠及四环素等巴比妥类Barbiturates2019/8/1737其他镇静催眠药水合氯醛（Chloralhydrate）是氯醛的水合物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催眠作用较强且确切，入睡快（约15min），持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。2019/8/1738临床应用可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。注意安全范围较小。口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。直肠给药可减少刺激性水合氯醛2019/8/1739不良反应久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用水合氯醛2019/8/1740新型镇静催眠药佐匹克隆zopiclone对伴有焦虑或抑郁症状的失眠患者疗效显著，优于苯二氮卓类，不易产生耐受性和依赖性。唑吡坦zolpidem作用强于zopiclone，仅用于治疗失眠。2019/8/1741抗焦虑药丁螺环酮buspirone较新型的抗焦虑药，抗焦虑作用与diazepam相当，无明显镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。不良反应小，主要为胃肠道反应，依赖性小。2019/8/1742用药护理消除病因、减少诱因。严格按照精神药品管理规定，避免滥用或突然停药。严防急性中毒。1.地西泮静注过快可引起呼吸暂停，地西泮静脉注射速度不超过5mg/min。2.巴比妥类药物急性中毒无特效治疗药，抢救重点在于维持呼吸、循环和泌尿系统功能。2019/8/1743地西泮过量中毒的解救过量中度时除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼flumazenilOFCH3NNNOOCH32019/8/1744巴比妥类中毒解救维持呼吸与循环功能，吸氧，行人工呼吸，甚至气管切开应用中枢兴奋药（见后附中枢兴奋药)为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱化尿液的药物，严重者可采用透析疗法2019/8/1745