2《药理学》第二章 药物效应动力学

第二章药物效应动力学PharmacodynamicsDepartmentofPharmacologyTel:655339Pharmacodynamics，PD药物的基本作用药物剂量与效应的关系药物与受体第一节药物的基本作用一.药物作用与药理效应二.治疗效果（疗效）三.不良反应1．药物作用(drugaction)药物与机体细胞间的初始作用,是分子反应机制,具有特异性。一.药物作用与药理效应2．药理效应(pharmacologicaleffect)机体组织器官原有功能水平的变化。药物作用是动因，药理效应是结果肾上腺素与β1受体结合激活ACcAMP[Ca2+]iExampleofActionEffect心输出量心肌收缩血管平滑肌舒张松弛actionmechanismofdrug（1）兴奋(excitation)使原有功能水平提高称为兴奋或亢进(augmentation)。（2）抑制(inhibition)使原有功能水平降低称为抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。药理效应的表现形式：药理学药物靶点结合机体生理、生化、功能变化效应药理作用(action)作用机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition3.药物作用的效应特点：（2）specificityandselectivity（1）localactionandgeneralaction硫酸镁：口服→导泻iv→抗惊厥、扩血管及降压哌唑嗪→阻断α1A、α1B、α1D坦索洛新→阻断α1ATheselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：Oxytocin（缩宫素）Cardiacglycoside（强心苷）Weakselectivity:Atropine,Anticancerdrugs选择性——药物分类的依据。扩瞳抑制瞳孔括约肌口干唾液分泌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断Weakselectivity：二.治疗作用（疗效，Therapeuticeffect）——临床用药时，符合用药目的并达到防治疾病的效果。如扩血管药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药不一定都能缓解心绞痛临床症状。药理效应与治疗效果（疗效）？治疗作用的分类：1、根据用药目的分：（1）对因治疗：(etiologicaltreatment)消除原发致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.补充治疗：(supplementarytherapy)补充营养物质或内源性活性物质（2）对症治疗：(symptomatictreatment)缓解疾病的症状。如抗高血压药物。药理学2、根据作用部位分：（1）局部作用：(localaction)在吸收入血之前在用药部位产生作用。如口服硫酸镁导泻，外用酮康唑治皮肤真菌感染.（2）吸收作用：(absorptiveaction)药物被吸收入血之后分布到机体各部位产生作用。如口服地高辛被吸收后产生强心作用。药理学3、根据作用产生的先后顺序分：（1）原发作用：(primaryaction，direct~)又称直接作用，是指药物对机体先产生的作用，如口服地高辛吸收后，首先作用于心脏，使心肌收缩力加强。（2）继发作用：(secondaryaction，indirect~)药物的原发作用引起的进一步作用。如口服地高辛加强心肌收缩力而引起尿量的增加。药理学4.根据药物的作用机制（1）调节功能（2）抗病原体及抗肿瘤（3）补充不足药理学三.不良反应（adversedrugreaction,ADR)-------出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。固有效应，可以预知，但不可避免。严重的不良反应可导致药源性疾病（drug-induceddisease)如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋1.副作用：(sidereaction)治疗剂量,与治疗目的无关的作用。特点：危害小、与用药目的有关。随治疗目的改变而发生变化。说明：药理作用的选择性低。扩瞳抑制瞳孔括约肌口干唾液分泌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断治疗作用与副作用：2.毒性反应：(toxicreaction)——剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多，发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。急性毒性：循环，呼吸，神经功能障碍。长期毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等功能，致癌、致畸胎和致突变。3.后遗效应：(residualeffect)停药后残存的药理效应。如长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。苯巴比妥类催眠→次晨头晕、困倦。4.停药反应：(withdrawalreaction)突然停药后原有疾病的加剧。如可乐定治疗高血压，停药后血压很快回升。5.变态反应：(allergicreaction)特点：与药理作用无关，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂。6.特异质反应：(idiosyncrasy)指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。如遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.药物依赖性：(drugdependence)身体依赖性（physicaldependence）出现戒断症状。精神依赖性（psychologicaldependence）心理依赖性，用药渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxicreaction）3.后遗效应(aftereffect)4.停药反应(withdrawalreaction)5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiosyncrasy)7.药物依赖性：(drugdependence)第二节药物剂量与效应的关系量-效关系(dose-effectrelationship)：定量分析药物剂量与药理效应之间规律的关系。阐明药理效应与用药剂量变化的规律。一.药物剂量二.量反应(gradedresponse)三.质反应(all-or-noneresponse)四.量-效曲线（dose-effectcurve)五.量-效关系曲线的应用意义一.药物剂量0.015无效量DE无效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用极量最小有效量治疗作用治疗量常用量安全范围二.量反应(gradedresponse)：在个体上反应出来的效应强度，药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体的数量表示。如血压、心率、尿量等。三.质反应(all-or-noneresponse)：群体上某一效应的出现以阳性或阴性出现的频率或%来表示者，药理效应只能用全或无，阳性或阴性来表示。如有效与无效，惊厥与不惊厥，死亡与生存等。四.量-效曲线:（dose-effectcurve)药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction对数剂量效应标准量-效关系曲线药物的量-效指标最大效应：(maximumeffect,Emax)（效能，efficacy)效价强度：(potency)个体差异：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲线的观察最大效应：(maximumefficacy，Emax)在量反应中，药物所能产生的最大效应，反映药物的内在活性。效价强度：(potency)(效价）达到50%效应量时所需剂量。值越小说明效价强度越大。同类药物间等效剂量的比较，反映药物与受体的亲和力（pD2）。individualvariabilityEffect(%ofmaximalresponses)100500LgCaveragevaluepotencyTheanalysisoftheindividualvariabilityandpotencyofdose-effectcurveofdrug每日尿排钠量mmol/d剂量(mg)环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪不同利尿药的效价强度及最大效应如效价强度比较：氢氯噻嗪＞呋噻米，但最大效能比较：氢氯噻嗪＜＜呋噻米。对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。质反应频数分布和累加量效曲线五.量-效关系曲线的应用意义评价药物作用的强度，为临床治疗合理选择药物和确定剂量。指标：效价强度（效价），Emax效价：临床用药的等效性指标。效能：比较药物的作用强度。效价测定：同类药物之间等效剂量比较，非强度比较。如吗啡效价是度冷丁的10倍，吗啡10mg与度冷丁100mg的效应相同。效能比较：药物作用强度，分类。1.半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)引起50%阳性反应或50%最大效应的剂量。ED50越小，药物越安全。2.半数致死量(medianlethaldose，LD50)LD50越大，药物越安全。反映药物急性毒性。3.半数中毒量（mediantoxicdose,TD50）评价药物的安全性4．治疗指数(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50一般要求TI＞3，但不完全可靠原因：TD与ED曲线首尾可能重叠，ED95可能大于TD5，即获得充分疗效时的剂量可能已有中毒。Dose-effectortoxicitycurveA、B二药ED50、LD50相等，但B药的有效剂量和致死剂量曲线有重叠，B药毒性＞A药。5．可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）CSF=LD1ED99一般要求值大于1。为药物安全性指标。第三节药物与受体一.基本概念1.受体(receptor)：细胞膜或细胞内能与特定物质结合，传递信息引起生物效应的成分。2.配体(ligand)：与受体特异性结合，产生特定效应的物质。如药物、神经递质、激素、自身活性物质。3.配体与受体相互作用及特点：药物激素递质受体第二信使效应蛋白信号转导系统各种生物效应结合（受点）信号转换放大、分化如肾上腺素与β1受体结合后通过偶联Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），AC催化ATP生成环腺苷酸（cAMP），从而增加心肌细胞内cAMP水平，cAMP作为胞内第二信使激活蛋白激酶A（PKA），PKA可磷酸化一些膜蛋白质，包括L型Ca２＋通道。L型Ca２＋通道活化后促进Ca２＋内流加强心肌收缩力。3.配体与受体相互作用的特点：（1）亲和力（affinity）★★（2）敏感性（sensitivity）（3）可逆性（reversibility）（4）饱和性（saturability）（5）竞争性（competitive）（6）内在活性(intrinsicactivity)★★（7）特异性（specificity）二.药物与受体相互作用的学说1.占领学说（occupationtheory）2.速率学说（ratetheory）3.二态模型学说（twomodeltheory）三.受体效应动力学D+RDR---E解离常数KD=[D]•[R][DR]1.关系式：把[RT]=[R]+[DR]代入上面公式:KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]药物剂量与受体结合率的关系式：=[D][DR]KD+[D][RT]受体动力学的量-效关系式：[D]KD+[D]E×Emax=[D]KD+[D]EEmax=2.亲和力(affinity)药物与受体结合的能力。用KD的倒数或用pD2来表示。affinity=1/KDorpD2=-lgKD(亲和力指数）KD↑或pD2↓表示亲和力↓，说明效价低。KD↓或pD2↑表示亲和力↑，说明效价高。3.内在活性(intrinsicactivity)药物与受体结合后产生效应的能力。决定药物作用的最大效应（效能）。用表示。[D]KD+[D]E×Emax=（0≤≤1），当两药亲和力相等