中药创新研究要点与焦点(杨明)

中药创新研究热点与要点杨明江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室中药新药研究现状中药新药研究导向中药新药研发的策略提纲中药新药研发的模式《国家创新驱动发展战略纲要》《健康中国2030规划纲要》《中华人民共和国中医药法》《中医药健康服务发展规划（2015—2020年）》《中药材保护和发展规划（2015—2020年）》《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》6个文件2大战略“创新驱动发展战略”、“健康中国战略”十八大：“大力扶持中医药和民族医药事业发展”十八届三中全会：“完善中医药事业发展政策和机制”五中全会：“坚持中西医并重，促进中医药、民族医药发展”全国卫生与健康大会：“着力推动中医药振兴发展”，“推进中医药科技创新”4个大会中药工业总产值从1996年的234亿元增加到2015年的7867亿元，占医药工业总产值的比例从1/5增加到1/3过亿元品种从数十个增加到500个，过10亿元品种达50个13个中药材标准已被《美国药典》正式采纳，66个中药饮片标准被欧洲药典收载复方丹参滴丸、康莱特注射液等7个中药品种在美国完成Ⅱ期/Ⅲ期临床试验地奥心血康、丹参胶囊两个中成药作为传统药物成功在荷兰注册形成了涵盖中药工业、中药农业、中药商业、中药保健品、中药食品、中药化妆品、中药兽药以及中药装备制造业等在内的中药大健康产业中药大健康产业异军突起，规模超万亿•25个国家中药现代化科技产业基地（包括4个国家中药材规范化种植基地）•14个国家重点实验室（含共建）•4个工程技术研究中心•23个国家中医临床研究基地•144个局级重点研究室等中医药研究平台和基地完成了一批国家工程（技术）研究中心、工程实验室和企业技术中心的建设背景：新药研发格局发生深刻变化•低价微利、做规模是中药产业的重要经济运行模式•医药分家、零差率、医疗采购唯低价中标与中药行业中药材成本、生产成本、标准提高、质控加强的矛盾，制约了医药业发展•创新药物市场投入产出回报明显偏低。在美国，一个新药上市后5年平均销售额可达8.8亿美元，利润率达30%以上，而我国新药上市5年销售过亿元品种屈指可数高风险、高投入，未必高回报销售研发政策药品招投标、定价、医改、《药品注册管理办法》（局令28号）、《药品注册管理办法》修正案……研发受销售、政策调控中药新药研发缺乏创新新药审批淘汰率为80%医药科技成果转化率小于8%技术链与产业链断层创新技术不能适应现实生产现状：中药新药研究面临的瓶颈中药新药立项低水平重复中医中药的优势与特色不突出中药新药临床试验设计不系统中药新药临床试验疗效评价标准不完善缺乏系统的有效性和安全性的科学证据作用机理不明或研究不够深入质量不够均一稳定，标准偏低9问题：中药新药研发存在的不足到2020年，实现“1353”目标1：工业产值1万亿3：健康服务业规模3万亿5：中药“重磅炸弹”5个3：销售额过500亿元中药企业3家11习近平：“四个最严”监管食品药品安全最严谨的标准，最严格的监管，最严肃的问责，最严厉的处罚。药品审评审批改革（四）鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，开展药品上市许可持有人制度试点。（八）加快创新药审评审批。加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。加快临床急需新药的审评审批，（十四）简化药品审批程序，简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。简化药品生产企业之间的药品技术转让程序。将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。国家食品药品监督管理总局关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（八）严格注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射剂，凡口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射剂上市；严格控制肌肉注射剂改静脉注射制剂，凡肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂以及注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。国家食品药品监督管理总局关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（十四）支持中药传承和创新。贯彻落实《中华人民共和国中医药法》的有关规定妥善处理保持中药疗效优势与现代药品开发要求的关系妥善处理传统用药模式与现代用药需求的关系完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系创新类中药，按照“新疗效”标准审评审批；改良型中药新药，应能体现临床应用优势经典名方类中药，按照简化标准审评审批天然药物，按照现代医学标准审评审批开展中药上市价值评估及资源评估，引导以临床价值为导向的中药新药研发，促进中药资源可持续利用加强中药质量控制，提高中药临床研究能力。鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药支持以中药传统剂型为基础研制中药新药，促进中药产业健康发展。中药创新药物“十三五”的重点方向1．基于中医典籍的经典名方研发以《伤寒论》、《金匮要略》等经典为基础，选择临床确有疗效的经典复方，开展疗效确切、机理清楚、标准明确的新药研发；建立符合中医证侯的疗效评价体系，深入开展经典复方标准汤剂药效物质基础、制剂工艺标准、药效作用机理、毒性评价等研究；完成相应中药复方制剂的临床前及临床研究并获新药证书或生产批件。2．基于活性物质的中药新药发现关键技术研究和应用针对中医优势领域的重大疾病，利用中药方剂数据库挖掘有效处方，运用中药化学、药代动力学、药效毒理学和生物信息学等多学科技术，研究具有临床使用价值和开发前景的中药活性物质，开发创新药物。中药创新药物“十三五”的重点方向3．基于民族药和医院制剂的新药临床研究针对临床优势病种，围绕源于民族药和医院制剂、且已获得临床批件的新药，深入开展作用机理、质量标准提升、临床试验等研究，探讨民族药新药研究模式，突显民族医药和临床制剂的特色与优势。中药创新药物“十三五”的重点方向4．中药重大品种IV期临床及质量提升研究依据国际循证评价研究规范，开展中药重大品种IV临床研究，取得国内外公认的研究数据；采用现代信息技术，研究基于二维码技术的重大创新品种质量溯源体系；研究基于生物活性测定的质量控制方法，修订中药的生物活性测定研究指导原则；以“绿色、提质、增效、升级”为目标，开展中药制药智能制造技术研究，建立自动化的中药生产线；开展“动态优化方法”等绿色制药技术的化学等价和生物等效性研究，并推广应用；开展质量源于设计的中药质量生产控制技术研究，重点研究产品质量一致性控制技术，形成解决方案，并推广应用。一类新药：选择疗效好、安全性高的品种，特别是新机制、新靶点、新临床价值类的中药组分中药：以临床价值高的创新组分中药为重点，发挥协同增效、减毒作用中药复方：以临床疗效引导中药复方研究，发掘疗效突出的院内制剂、协定处方儿科用药：研究不同给药途径、不同用药人群、不同理化性质和生物学性质的儿童中药特色中药：研究对耐药菌与病毒有显著疗效的中药中药新药研究热点中药新药研究策略中药新药的多元价值中药新药研究策略•设计源于临床•质量成于过程•疗效知于评价•市场体现价值24Ⅰ设计源于临床填补治疗空白：新出现的疾病、未覆盖的治疗领域新的治疗突破:难治性疾病—取得治疗进展；疗效较差—提高疗效新的作用靶点和机理、新的评价指标、新的治疗方案满足临床需求已存在并已满足已存在尚无解决方案尚未意识到已存在尚未显化更好地完善寻求解决途径宣传、重视并满足挖掘需求阶梯26一、满足什么临床需求：适应症、类型、终点指标、临床效益等二、与已有疗法和药物比较，评估有否特定临床需求设计考虑要点27怎么满足临床需求•新的复方组成——以提高疗效为目的，避免简单重复（处方的简单加减、疗效相似）•富集有效部位或有效成分,提高临床疗效•已有粗制剂,但疗效较差,不能满足临床疗效需求研究发现其中某一个/类成分起着用,通过分离提取精制,加以富集，加大用量,增加疗效•以中药材用途为线索,精制提取有效部位或有效成分，以提高疗效•人参_补益作用；提取人参总苷作为癌症辅助治疗28药学研究一、以临床为导向的药学研究筛选处方筛选工艺筛选剂型二、与临床进展相适应的质量控制研究怎么满足临床需求举例•番泻叶总皂苷治疗便秘的开发•番红花甙治疗心血管疾病的开发1.方案阶段2.实验阶段3.资料整理阶段4.申报阶段Ⅱ质量成于过程1、方案阶段文献资料查阅、分析、整理处方分析与验证预试验方案设计专家论证2.实验阶段药学部份（制备工艺、中试、质量标准、稳定性试验）,制剂研究是新药研究的重要环节，是新药的创新点，成功的关键，剂型设计、工艺设计、稳定性、质量标准、包装等都关系到新药的成败。制备工艺三个前提:①病证：明确防治的病证，选好证型②处方：用药精良，配伍严谨③剂型：依照临床用药要求和药料性质处理好统一协调关系三层次①工艺路线：如水煎；渗漉；回流②工艺步骤：如水煎次数、过滤、浓缩③工艺条件：如加水量、煎煮时间、浓缩温度三因果①质量标准：方法易建立、水平高、可控度大②药效试验：结果显著，量效关系好③疗效检验：安全有效，一般强于阳性对照药Ⅲ疗效知于评价1、药效学及一般药理学评价动物模型及试验方法的选择使用动物的种源、品系、级别、年龄、体重给药剂量给药方法观察指标阳性对照药2、毒理学研究：动物种类与数量、年龄给药剂量给药途径与方法试验周期3、生物药剂学评价4、临床疗效评价•病例选择的诊断辩证标准，纳入、与排除标准•试验方法，包括对照方法、随机方法、盲法•阳性对照药物•观察病例数与观察周期•疗效判定标准•预期不良反应的处理措施“大品种”–三个价值：临床价值大、市场价值高、科学价值强–四个特征：质量有保障，疗效有突破，机理说得清，理论有创新–产品定位上有四个代表：承载中医原创理论的代表品种，催生疾病防治策略变革的代表品种，凸显中医诊疗优势的代表品种，融入主流医学诊疗体系的代表品种。Ⅳ市场体现价值完成创新药物的关键因素•药学、药理、临床专业人员有机配合•各环节提供准确的科学依据——选题质量、科学水平•对总体设计方案的统一认识与协调——时间相关性、研究进度、结果数据完整、准确、研制质量、申报资料质量•原始资料的完备——处罚性规定项目研究者的基本要素：研究机构（人才、技术、设备、知名度、信誉度）项目负责人（人品—质量、知识--储量、创新—胆量、交际—能量、待人—容量）项目组成员（专业结构、配合能力）创新药物立项评估要点•发病率、在疾病谱中的位置、危害性•中西医对该病的的病机、治疗机理和手段方法•国内外同类品种的情况，发展趋势•市场容量技术性分析•创新性•先进性•成熟性•适用性•经济性•开发难度•应用范围•消化条件生产成本概算和经济效益•转让费和后期研究经费•申报费•原料成本•生产成本•基建折旧、设备折旧•管理费•税收产品价格项目产业化关注要点流行病调查市场调查品种的特点、优势、市场情况处方来源病证定位临床疗效有效文献有效成分或指标成分病证模型药材资源制备工艺质量标准临床方案项目成本药品市场调研的重要性美国专门从事医药市场调查的IMS公司，调研一类药物的市场情况，调查1个城市，调查周期一个季度，其收费标准为6000美元。若10个城市、周期1年则需均200万人民币。同类药数量同类药生产厂家同类药市场占有量和占有率同类药在医院、商业系统的市场占有率同类药的零售单价与每日最大服用单价比较用药评价（特点、疗效、副作用、使用方法）中医药理论指导新药开发组分中药挖掘经典名方名优品种二次开发中药新药创制模式枳壳传统炮制原理中的新药发现枳壳具有宽胸理气、行气消胀的功效，为中医临床常用药之一。始载于《神农本草经》。1“陈久为佳”——《图经本草》·宋代2“麸制其燥性而和胃”min01020304050mAU05101520MWD1B,Sig=320,16Ref=360,100(ZQTD\PZCHLO08.D)1.0842.24216.20019.16619.75222.23425.2