15抗生素的合理应用

抗生素的合理应用及临床滥用中国药科大学2011-2-19前言抗生素是指由微生物（细菌、真菌、放线菌）产生的低浓度时能抑制或杀灭其它病原微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。自1940年青霉素应用于临床至今,抗生素的种类已达上千种，在临床上常用的亦有几百种，可以分为几大类：β-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类四环素类林可霉素类氯霉素类多肽类抗生素……………前言抗生素是一把双刃剑，虽可防病治病,但也可引起各种不良反应,甚至致残或危及生命。抗生素用得合理即为“药”,用得不当反成“毒”,导致“药源性疾病”的发生。抗生素不仅对人体可导致毒性反应、变态反应和二重感染,同等重要的是,也会使体内某些有致病可能的细菌因而产生耐药现象。虽然新的、强力广谱抗生素不断开发上市,但人类与细菌性感染的斗争却没有因此而轻松,反而变得更加激烈,究其原因乃不合理甚至滥用抗生素的结果。内容介绍第一章β-内酰胺类抗生素第二章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素第三章氨基糖苷类抗生素第四章四环素类及氯霉素类抗生素第五章喹诺酮类抗菌药第六章抗生素不合理使用及危害第七章抗生素的合理应用青霉素类头孢菌素类非典型β—内酰胺类β—内酰胺酶抑制剂β—内酰胺类抗生素的复方制剂窄谱青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿甲单胞菌广谱青霉素革兰阴性菌青霉素第一章β-内酰胺类抗生素结构中具有β—内酰胺环的一大类抗生素抗菌机制（1）与细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制其活性→（一）粘肽合成→细胞壁缺损→菌体膨胀裂解。（2）激活细菌的自溶酶→细菌死亡优点杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好等★青霉素类窄谱--青霉素G、青霉素V耐酶青霉素--苯唑西林、氯唑西林、双氯西林广谱青霉素类—氨苄西林、阿莫西林抗绿脓杆菌青霉素类—羧苄西林、哌拉西林抗G-杆菌青霉素：美洛西林、替莫西林、福米西林共同结构：6—氨基青霉烷酸（6—APA）分类青霉素G（苄青霉素或苄基青霉素）青霉菌培养液中提取，溶于水后极不稳定优点：作用强、快、疗效高、毒性低。是一个强大的杀菌剂。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。一、窄谱青霉素[体内过程]1、口服无效，被胃酸分解破坏，常肌内注射。2、主要分布在细胞外液，脑脊液中浓度低，但炎症时可进入。3、以原型从肾脏排泄。[抗菌作用]细菌繁殖期，低浓度抑菌，高浓度杀菌1、抗菌谱：较窄，G+、G-球菌，螺旋体，放线菌。G+球菌：如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌G+杆菌：如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌G-球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌螺旋体：如钩端螺旋体、梅毒对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感，对真菌、病毒、原虫等无效，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。[作用特点]1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体等敏感菌引起的感染。－－均可作为首选1、1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎3、敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病5、G+杆菌感染如白喉、破伤风，6、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热[临床应用]（1）过敏反应（变态反应）（最为常见）①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等②过敏性休克（最严重）：其表现为立即出现低血压，支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。过敏原:青霉噻唑酸、青霉烯酸[不良反应]过敏性休克的防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。（3）避免滥用和局部用药，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射；注射后观察30分钟（5）作好抢救准备,一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m.0.1%肾上腺素0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。（2）赫氏反应（治疗矛盾）用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭疽等感染时，出现症状加剧的现象表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心动过速等机理：短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药（3）局部刺激：i.m.引起局部疼痛、红肿、硬结。（4）水电解质紊乱:钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。1、水解机制：细菌产生β—内酰胺酶使抗生素水解灭活2、牵制机制：与β—内酰胺酶相结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能进入靶位发生抗菌作用3、PBPs改变：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，使之与抗生素的结合减少而失去抗菌作用4、改变菌膜通透性5、增强药物外排6、缺乏自溶酶[耐药机制]耐酶青霉素双氯西林（dicloxacillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、氟氯西林（flucloxacillin）等特点：耐酸耐酶双氯西林、氟氯西林作用最强抗菌作用不及青霉素G主要用于耐青霉素G的金葡菌感染广谱青霉素氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等特点：耐酸——可口服，不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；疗效与青霉素G相当广谱：对G-杆菌有效——可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、伤寒等。抗绿脓杆菌青霉素类羧苄西林（Carbenicillin）、派拉西林（piperscilin）、替卡西林（ticarcillin）、呋苄西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）等。特点：不耐酸不耐酶—口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-杆菌有效—可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对绿脓杆菌作用强——可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤、创面感染抗G-杆菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等为抑菌药主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染）与其他药合用以提高疗效★头孢菌素类抗生素是一类半合成抗生素，以7—氨基头孢烷酸为母核。[特点]广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少[机制]与青霉素G相似，含β-内酰胺环活性基因，与PBPs结合，影响细菌细胞壁的合成。[体内过程]1、大多数注射给药，少数可口服2、分布：良好，能透入各种组织3、排泄：肾排泄，多数药t1/2短(0.5-2.0h)头孢曲松t1/2最长，为8h根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代第一代：头孢氨苄（Ⅳ）、头孢唑啉（Ⅴ）、头孢拉定（Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢唑肟第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定对G+菌的作用：第一代＞第二代＞第三代肾毒性：第一代＞第二代＞第三代对G－菌的作用：第三代＞第二代＞第一代对β-内酰胺酶的稳定性：第三代＞第二代＞第一代第四代头孢菌素对G+菌、G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，对大多数厌氧菌有抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定[抗菌作用]什么是ESBLs？ESBLs是“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”的缩写（超广谱β-内酰胺酶）革兰阴性需氧菌产生多为质粒介导灭活青霉素类，头孢菌素类,单环β-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶ESBL基因型已经发现了150多种，主要包括TEM、SHV、OXA及CTX-M中国ESBL的主要基因型北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22易感ESBL的危险因素ICU儿科血液科使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素侵入性操作长期或预防性使用抗生素史长期住院治疗建议加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦等严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南（最强）喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星什么是AmpC酶？AmpC酶是一类既可由染色体介导，又可由质粒介导的头孢菌素酶，大量使用三代头孢菌素与AmpC酶的产生有密切关系AmpC酶水解以下抗生素青霉素类1,2,3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）AmpC与ESBL区别AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感，但ESBLS对头霉素和β-内酰胺/β-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂不感，对4代头孢敏感。治疗建议诱导型AmpC酶：头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类，氟喹诺酮类结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。[临床应用][不良反应]毒性低，不良反应少。常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。可抑制肠道菌群产生维生素K,具有潜在的致出血作用。第一代：头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，不宜与高效利尿剂、氨基糖苷类等可能致肾损害的抗生素联合使用。大剂量i.v发生高钠反应。第二代：头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。第三代：偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象，头孢他啶有一定的肾损伤。第四代：对肾脏损害目前未见有报道。双硫仑反应定义：某些头孢菌素类药物在病人使用后如饮酒或与含乙醇的药物配伍使用可引起双硫仑样反应(又称戒酒硫样反应)。症状为饮酒后1530分钟或静脉输入含乙醇的溶液时,出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉,甚至休克等症状。程度与用药剂量和饮酒的多少成正比,并有持续性。已证实可引起双硫仑样反应的药物有:头孢哌酮、头孢替安、头孢美唑、头孢甲肟、头孢曲松等。头孢哌酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛,心电图显示ST段下移,T波低平。其原因是头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高,造成心率加快,心肌耗氧量增加,冠状动脉灌注压减低,导致灌流量减少所致。对于一般的双硫仑样反应不需治疗,可自行消失;严重反应者可给予相应的抢救措施,对症治疗。建议在使用上述药物期间甚至停药后1周,病人不能饮酒(包括含酒精饮料)、口服或静脉输入含乙醇的药物。★非典型β-内酰胺类抗生素包括青霉烯类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类抗生素,特点：1对β-内酰胺酶稳定2抗菌谱广,对G+菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。（1）青霉烯类抗生素特点：抗菌谱广、抗菌活性强,对β-内酰胺酶有抑制作用化学稳定性较差，易代谢产生低分子硫化物,有恶臭唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。法罗培南对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素,抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似；对各种β-内酰胺酶稳定,耐药菌株少；既可口服,又可肌肉注射；临床效果好,安全性高,肾毒性及神经毒性小。（2）碳青霉烯类抗生素典型的药物如硫霉素、亚胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南等。两种常用碳青霉烯类抗生素对比泰能（Imip