耐药结核病

耐药结核病：DOTS－Plus策略与实验室工作中国疾控中心结核病防治临床中心李亮2006.5郑州概念单耐药（MonoDrugResistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实对1种一线抗结核药物耐药。多耐药(PolyDrugResistance)：结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。耐多药（MultiDrugResistance,MDR-TB）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。多耐药与耐多药单耐药多耐药（不含异烟肼＋利福平组合）耐多药（含异烟肼＋利福平组合）单药耐药两药以上耐药对二线抗结核药物的耐药XDR(ExtensivelyresistanttoSLD)泛耐药？广耐药？重耐药？二线药物的使用(2004.10)NoinformationSecond-linedrugsNOTavailableSecond-linedrugswidelyavailableMDR-TB出现原因项目实施失败(政府承诺不够,资金缺乏,药物不足,病人不配合,缺乏医务人员或未经培训,诊断水平低,无督导体制及其它原因）一线抗结核药物质量差病人依从性差耐药菌株的传播耐药疫情（1）全球：新病人：10.2%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1%；复治病人：18.4%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率7.0%。WHO估计每年新出现30～60万MDR-TB病人，可能现有100万病人。时间点数初治(%)复治(%)SMINHRMPEMBMDR-TBSMINHRMPEMBMDR-TB11994-1997356.57.31.81.01.415.029.717.46.12.421998-2001585.26.21.20.6112.419.6125.99.331999-2002776.35.91.40.81.111.414.48.73.57.0WHO/IUATLD耐药监测项目结果（1994－2002）耐药疫情（2）我国：单耐药：总耐药率27.8%初始：18.6%获得：46.5%MDR-TB：10.7%新病人：7.6%复治：17.1％据此估计我国约有耐药结核病人125万，其中MDR-TB病人约50万，每年新发MDR-TB病人约12万。全球30％的耐药病人在我国耐多药结核病“热点”概念：初治病人中的MDR-TB≥3％MDRTB“hotspots”InthefirstGlobalReport,theterm“hotspot”wasusedtorefertoareaswithahighprevalenceofMDR-TBamongnewcases.ThesecondGlobalReportintroducedareferencepointof3%prevalenceofMDR-TBamongnewcases,asanindicationofhighMDRprevalence.Overtime,a3%prevalenceofMDRamongnewcasesbecamethecustomarythresholdtodefinea“hotspot”.WHO耐药监测结果036912151821242730333639河南（１）山东浙江广东湖北辽宁河南（２）内蒙初治MDR复治MDR总MDR耐多药结核病－WHO行动１９９４年：DOTS１９９８年：DOTS-plusDOTS-Plus在基本DOTS策略下的耐多药结核病（MDR-TB）控制。截至2005年7月，WHO在全球27个国家进行36个DOTS-Plus项目试点，共治疗1万名MDR-TB病人。ByJuly2005,36DOTS-Pluspilotprojectstreatingmorethan10000patientswithMDRTBhadbeenestablishedin27countries.WHO-GLCDOTS-Plus项目(2004)Source:WHO2002已申请，GLC正在审议GLC同意的DOTS-Plus项目准备申请国家DOTS-plus基本框架以DOTS为基础允许不同环境条件下不同方法充分的可调整性政府承诺制定适合DOST-PLUS规划的登记和报告系统确保不间断供应高质量的抗结核药物在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案通过质量保证下的培养和药敏试验(DST)诊断MDR-TBDOTS-PLUS五要素政府承诺痰涂片镜检发现病人监测系统不间断的药物供应DOTS五要素SCCMDR-TB病人发现策略原则通过有质量保证的药敏试验发现MDR－TB病人可能发生耐药结核病的危险人群（1）复治失败和慢性结核病人；MDR-TB病人接触者；I类治疗方案治疗失败者；在私人诊所抗结核治疗的失败者；短化治疗2或3月痰涂片仍然阳性者；可能发生耐药结核病的危险人群（2）在MDR-TB暴发或高流行机构中的人；居住在MDR-TB高流行地区的人；应用低或质量不明抗结核药物治疗病史者；在规划执行欠佳地区的治疗者；HIV感染者。DST重点人群II类方案治疗失败者（慢性结核病人）；MDR-TB密切接触者；I类方案治疗失败者。药敏实验常用的方法比例法绝对浓度法抗性比率法液体培养基法代谢物检测法噬菌体法分子生物学法通过DST发现MDR-TB病人能够开展DST的实验室足够的人力资源与硬件完善的质量保证系统机遇！挑战！实验室MDR-TB治疗策略病人分类（WHO）种类病人定义化疗方案强化期巩固期I新涂阳病人广泛肺实质病变的新涂阴病人新发严重肺外结核病人2HRZE３次／周4HR３次／周种类病人定义化疗方案强化期巩固期II以前治疗过的涂阳病人-复发病人-返回病人-失败病人2HRZES/1HRZE３次／周5HRE３次／周种类病人定义化疗方案强化期巩固期III新发涂阴病人肺外结核病人2HRZ３次／周4HR３次／周种类病人定义化疗方案强化期巩固期IV慢性病人（复治结束仍涂阳病人；确诊或可疑MDR-TB）6EPOSm(Akm,Cm)12EPOPTO(PAS,Cs)治疗方案标准化治疗经验性治疗个体化治疗标准化治疗治疗方案是根据特定病人治疗类别的、有代表性的耐药监测资料而设计。同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。尽可能由药敏试验来确诊MDR－TB。优势使更多的病人得到治疗实施相对简单药物定购简单容易培训管理不容易出错对高技术实验室依赖性低经验性治疗每一方案都根据以前抗结核治疗的历史和有代表性的耐药监测资料进行设计。经验化治疗可根据相应的药敏试验结果进行调整。个体化治疗每个方案的设计根据以前抗结核治疗的用药史和每个人的药敏试验结果而确定。个体化治疗方案对实验室要求较高，需要对二线药物进行药敏试验。可以避免使用已经耐药的、毒性大、价格贵的药物。可疑者就诊————DST————结果报告？经验性治疗避免临床症状恶化；预防传播给接触者等待快速药敏方法只需1～2周报告结果；病人患有慢性疾病,已用二线药物治疗过多次数月时间抗结核药物分组1组：一线口服抗结核药物：异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）2组：注射用抗结核药物：链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）3组：氟喹诺酮类药物：环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）4组：口服抑菌二线抗结核药物：乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨水杨酸（PAS）；氨硫脲（Th）5组：疗效不确切的抗结核药物：氯苯吩嗪（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）一线口服H、R、E、Z注射用S、Km、Am、Cm、Vi氟喹诺酮类Cfx、Ofx、Lfx、Mfx、Gfx口服抑菌类Eto、Pto、Cs、Trd、PAS、Th疗效不肯定Cfz、Amx/Clv、Clr、Lzd登记分类（1）七类：新病人：是指从来没有抗结核治疗，或治疗不足一个月的病人。复发：病人曾接受抗结核治疗，结果为治愈或治疗成功，现诊断为MDR-TB的病人。返回：病人中断治疗两个月或更长的时间之后，被诊断为MDR-TB后继续治疗病人。登记分类（2）初治失败：第一次治疗失败病人。复治失败：复治失败病人。迁入：从其它耐药结核病登记机构转入的IV类病人。其它：不符合以上条件的IV类病人。包括DOTS项目外进行治疗的病人，以及最近一次治疗效果不清楚的病人。疗效分类（1）五类治愈：完成疗程，在治疗的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔30天。如果仅有一次阳性，而且不伴有临床症状的加重，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天，病人仍被认为治愈。完成治疗：IV类病人完成了项目的治疗方案，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月做培养的次数低于5次）不符合治愈的条件。疗效指标（2）死亡：在治疗耐多药结核病的过程中死于任何原因的IV类病人。失败：如果在治疗的最后12个月的5次培养中有两次或两次以上阳性，或者在最后的3次培养中有任何一次是阳性，就认为治疗失败。丢失.IV类病人由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。迁出：IV类病人转诊到另一个登记报告的机构，其疗效未知。停止治疗所有治疗方法用尽，病人不可能被治愈－停止治疗提示治疗失败的指标：治疗8～10个月后，涂片和培养持续阳性；胸片显示进展性的、广泛的双侧的肺部疾病，且没有外科指征；出现高度耐药，并且没有另外两种药物可用；临床病情恶化，通常包括体重减轻、呼吸障碍。MDR-TB发现（DST）MDR-TB治疗方案确定（DST）实验室MDR-TB疗效判定（培养）DOTS－Plus远景将耐药监测和MDR-TB管理整合到结核病控制规划通过健康关怀提供者为所有病人（无论敏感或耐药）提供诊断与治疗theintegrationofdrugresistancesurveillanceandthemanagementofMDR-TBasroutinecomponentsofTBcontrol,providingaccesstodiagnosisandtreatmentforallTBpatientsandbyallhealthcareproviders,regardlessofdrugsusceptibilitypatterns.DOTS-Plus优先领域（今后10年）扩展耐药监测对全球MDR-TB疫情进行监测与预测加强有质量保证的培养与药敏试验的能力按照WHO指南要求扩展MDR-TB治疗建立有质量保证的、与需求相适应的二线抗结核药物市场为实现上述目标提供技术和全球合作•expanddrugresistancesurveillance(DRS);•monitortrendsandregularlyupdatetheglobalestimatesofMDR-TB;•strengthencapacityforquality-assuredcultureanddrugsusceptibilitytesting;•dramaticallyscaleupMDR-TBtreatmentaccordingtoWHOguidelines,sincecurrentlylessthan2%ofthetotalnumberofestimatedculture-positiveMDR-TBpatientsaretreatedappropriately;•createahealthyandcompetitivemarketofquality-assuredsecond-linedrugs;•providetechnicalandglobalcoordinationtoaccompl