中国丙肝的治疗现状

中国丙型肝炎治疗现状永城市中心医院翟厚峰2014.04.20丙型肝炎的病原学•HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异•可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)•基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况•丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因•全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV•每年新发丙型肝炎病例约3.5万例中国丙型肝炎流行状况•抗-HCV阳性率为3.2%。大约国内有4000万患者。•西南2.5%、华东2.7%、华北3.2%、西北3.3%中南3.8%和东北4.6%•男女间无明显差异中国丙型肝炎流行状况•HCV1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；•6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。我国报告的丙型肝炎病例数逐年增加中华人民共和国卫生部卫生部历年公布全国丙型肝炎疫情200420052006200720082009201020112012部分三、四线城市及农村地区丙型肝炎高发辽宁建平县流行率高福建莆田市流行率高40%吉林扶余县流行率高河北宽城流行率高40%河北围场县流行率高河北青龙县流行率高,40%河南永城县流行率高安徽涡阳县流行率高江苏丹阳、金坛流行率高贵州平塘县流行率高黑龙江吉林辽宁北京河北天津山东江苏上海浙江福建广东海南广西江西湖南湖北安徽河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃重庆四川贵州云南西藏青海新疆渭南~40%宁城~40%阿荣旗~40%嫩江~40%河源市紫金县~40%丙型肝炎传播途径血液传播：是HCV主要传播途径1.经输血和血制品传播（1993年）（1）抗-HCV存在窗口期（2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定（3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCVRNA阳性者2.经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1）使用非一次性注射器和针头（2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等丙型肝炎传播途径•性传播•母婴传播：抗-HCV阳性新生儿的危险性为2%，HCVRNA阳性，危险性可高达4%-7%合并HIV感染时危险性增至20%•部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水丙型肝炎的自然史•暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCVRNA•急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转丙肝自然病史抗病毒治疗的适应症只有确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗抗病毒治疗的适应症•急性丙型肝炎•慢性丙型肝炎•丙型肝炎肝硬化•肝移植后丙型肝炎复发慢性丙肝治疗的进展——普通干扰素时代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieAMetal.NEnglJMed.1989Nov30;321(22):1506-10.3.(6):1300-5;5.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;6.NIH：ManagementofHepatitisC.1997March24-26;15(3):1-411993199419911997罗氏首个普通干扰素α产品上市普通干扰素首次治疗丙型肝炎，并验证有效1,2FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝3普通干扰素48周疗程的疗效优于24周4普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效5NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案6专业资料,仅供医疗卫生专业人士参考P-PGS-2014.02-015ValidUntil2016.02NIH美国国立卫生研究院美国的主要医疗机构慢性丙肝治疗的进展——派罗欣®时代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2.AlanFranciscus.ABriefHistoryofHepatitisC.中国丙肝防治指南,2004年版.4.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；5.Swainetal,EASL2007；6.YuML,etal.Hepatology,2008;47(6):1884-93.7.EASL20132002200420072013罗氏派罗欣®全球上市2III期临床派罗欣®疗效全面优于普通干扰素1中国指南推荐，聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林是丙肝一线用药3首次明确基因1型患者标准治疗48周4国外权威指南推荐：以派罗欣®为基础的用药是慢丙肝的标准用药7派罗欣®治疗实现SVR者随访4年，＞99%的患者维持病毒转阴52008派罗欣®治疗中国基因1型丙肝患者SVR率近80%6P-PGS-2014.02-015ValidUntil2016.02专业资料,仅供医疗卫生专业人士参考专业资料,仅供医疗卫生专业人士参考P-PGS-2014.02-015ValidUntil2016.02１.标准治疗方案形成阶段•第一个里程碑干扰素α(IFNα)应用（1989年）•第二个里程碑利巴韦林(RIB)与IFN的联合治疗（1994年）•第三个里程碑聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与RIB联合方案——标准方案（2004年）慢性丙肝是可以临床治愈的疾病主要目标=“治愈”无病毒1无症状阻止疾病进展（坏死/纤维化）次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.目前临床治疗丙肝的药物•干扰素–普通干扰素（IFN）–聚乙二醇化干扰素•聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)•聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)•利巴韦林联合治疗优于单药治疗PEG-IFNα优于普通IFNα利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或IFNα治疗药物选择PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案《中国丙肝防治指南》2004年中国指南2011年EASL(欧肝会)指南2012年APASL（亚太肝病协会）指南PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案。慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林。慢性丙肝的标准化治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林。EASL.JHepatol.2011;55(2):245-64.GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.OmataM,etal.HepatologyInternational.2012;6(2):409-435.中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.各国指南一致推荐PEG-IFN+RBV作为丙型肝炎患者的首选方案各种治疗应答的定义RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR（早期病毒学应答，12周）、治疗结束时病毒学应答（EOT）在治疗结束时检测不出HCVRNA持续性病毒学应答（SVR）在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出HCVRNA反跳在治疗期间检测不出HCVRNA，但是后来又检测出HCVRNA复发在治疗结束时HCVRNA阴性，但是在随访期HCVRNA阳性生化应答血清ALT恢复正常组织学应答随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.病毒学应答的模式持续病毒学应答(SVR)无应答复发HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限6个月1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081突破基线治疗过程EOT随访随访结束IFN24周8%-12%PEGIFN48周39%-42%IFN48周15%-22%IFN/RBV48周41%-44%PEGIFN/RBV888原则72%PEGIFN+RBV61%-66%PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案丙肝临床研究进展PEGIFN/RBV888原则•中国工程院院士庄辉指出，丙肝关键在于早防早治，确诊后，运用888原则治疗丙肝，可使七成患者痊愈。•888原则：•1.80%患者接受聚乙二醇化干扰素标准剂量治疗•2.80%患者利用标准剂量利巴韦林治疗•3.完成80%预期疗程丙肝治愈率可达70%以上。聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周HCV基因2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCVRNA转阴或下降2log下降2log第12周定量HCVRNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA检测各国指南推荐标准疗程方案HCV基因型２.应答指导的治疗阶段:•PEG-IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答(SVR)可以达到61%~65%。约35%CHC患者的疗效还没有完全解决。临床研究的结果分析，不同的患者采用不同的疗程,即个体化治疗策略，可提高SVR可达80%.RGT个体化治疗策略RGT-ResponseGuideTherapy应答指导的治疗----对已经开始干扰素抗病毒治疗的患者进行评价和管理患者的个体差异需要个体化的治疗方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：•基因型•病毒载量治疗因素：•药物类型•患者依从性•不良反应处理宿主因素：•应答情况应答快慢应答程度•身体状况肥胖肝硬化合并症•其他…下列因素有利于患者获得持续性病毒应答（SVR）•1.HCV基因型2、3型；•2.病毒水平2*106copies/ml；•3.年龄40岁；•4.女性;•5.感染HCV时间短；•6.肝纤维化程度；•7.对治疗依从性好；•8.无明显肥胖者；•9.未合并HBV及HIV感染者.[EASL2014]世卫组织发布首份丙型肝炎治疗指南（伦敦）欧洲肝病研究协会治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)CEVRHCVRNA下降值(IU/mL)2log10PEVR无应答24Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者缓慢病毒应答患者无