肾素-血管紧张素系统药理

第23章肾素－血管紧张素系统抑制药Renin-AngiotensinSystemInhibitors肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管失活B2-RPLC(+)多数AT1-R少数AT2-R长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长第一节RAS及功能在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：1.直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚2.促肾上腺髓质释放儿茶酚胺3.促肾上腺皮质释放醛固酮4.促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。（一）AngII对血管、血压的影响增加外周阻力，易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构。（二）AngII对心脏的影响正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。（三）AngII对肾脏的影响收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四）AngII对肾上腺皮质的影响促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。肾素－血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药1.肾素抑制药2.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)3.血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药4.醛固酮抑制药•1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；•该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；•1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；•1981年第二个ACEI合成---卡托普利；•1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；•1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。ACEI发展史一、结构与分类1.ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2+结合的有效基团（1）含巯基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）含磷酸基：福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzyme•⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO、－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制AngII的生成（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化抗氧自由基形成，抑制LDL氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。二、ACEI药理作用与应用（四）心肌保护作用，抗心肌缺血（五）胰岛素增敏作用（六）对肾脏的保护作用增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。缓激肽失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体PGI2NO恢复依赖内皮的血管扩张功能ACEI保护血管内皮细胞作用机制ACEI临床应用：1.治疗高血压。降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。有器官保护作用，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压为首选药。ACEI临床应用2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死能改善预后，减低病死率，效果优于其他血管舒张药和强心药。3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病与降压作用无关，可能与缓激肽舒张出球小动脉等肾脏保护作用有关。但对双侧肾动脉阻塞或硬化则会产生不利影响。药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用三、不良反应：轻微。⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉影响肾功能：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关。依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德国依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德国雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法国赖诺普利(Lisinopril)Merck(美)/1987/新西兰培哚普利(Perindopril)Schwarz(德)/1989/法国贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美)/1991/英国群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰卡托普利Captopril一、药理作用:降压作用起效快，药后1h达峰值降压效果与患者的RAS系统的活动状态，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者作用明显，降压持续8-12h含有巯基，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用二、体内过程口服吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影响，应饭前服。体内分布广，t1/2约2小时。约40～50%以原形从肾排出，其他以代谢物形式从肾排出。三、临床应用1.高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低高血压患者死亡率2.充血性心力衰竭。通过扩张动脉和静脉血管，减少血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制心肌重构，从而降低病死率。3.心肌梗死。保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。4.糖尿病性肾病【不良反应】毒性小，耐受性好，主要不良反应为咳嗽和青霉胺样反应依那普利Enalapril特点：1.依那普利的代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。2.依那普利作用出现缓慢，但维持时间较长（24h）。3.毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，口服易吸收，不受食物影响。因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。4.用于治疗高血压和慢性心功能不全。赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反应同依那普利。第二节血管紧张素II受体阻断药对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。代表药物氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）一、药理作用与应用1、直接阻断AngII与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。二、AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多，不引起的咳嗽。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏ACEI的缓激肽-NO的心血管保护作用，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用。AT1受体抑制剂和ACEI各有优缺点，两药合用疗效相加，不良反应未见增加。氯沙坦（losartan)1、口服吸收，生物利用度33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。小结RAS抑制药的主要优点：降压的同时有显著的靶器官保护作用（这种保护作用不依赖于其降压作用）,并且可降低心血管事件发生率和死亡率。作用特点：1．降压时不伴有反射性心率加快，心排出量不减少，且具有扩张肾血管增加肾血流量作用。2．长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性。3．可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用，同时改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。肾素抑制剂肾素抑制剂作为抗高血压药应该类似于或优于ＡＣＥＩ和ＡＴ1受体拮抗剂,因为其阻断ＲＡＡＳ的起始环节,但目前尚没有肾素抑制剂成功用于临床,主要原因就是肾素活性具有种属特异性,使得人类肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进行,难度大,费用高,阻碍了其研发。目前,由瑞士Ｓｐｅｅｄｅｌ公司研发的Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ已完成了用于高血压治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究工作,成为第一个将进入Ⅲ期临床研究的可口服的肾素抑制剂,有望成为治疗高血压的又一有价值的新药。醛固酮抑制剂醛固酮为ＲＡＡＳ中关键组成部分,对高血压和心力衰竭的发生与发展起促进作用。现有证据说明,醛固酮可能影响血管重塑、胶原生成和一种改变内皮功能的非基因组作用。醛固酮抑制剂选择性醛固酮受体拮抗剂复习思考题：1、阐述ACE抑制药的药理作用和临床应用2、试比较ACE抑制药和AT1阻滞药的作用特点