胃肠道用药新进展

胃肠道用药新进展概述1.溃疡病的发病机理在正常生理情况下，胃肠道的防御和攻击两种因素处于平衡状态，防御因子有胃粘膜层屏障、粘液－碳酸氢盐屏障以及前列腺素的保护作用。攻击因子有胃酸、胃蛋白酶、十二指肠内容物的返流、药物、饮料及食物等。各种原因造成的攻击与粘膜防御机能平衡失调，引起消化性溃疡。消化性溃疡病是临床常见病，近年来随着人们对胃壁细胞分泌功能及胃粘膜防御功能的深入研究，抗溃疡药物取得了突破性的进展，作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗消化性溃疡的主要药物。抗酸药只处于辅助治疗的地位。2.消化性溃疡药的分类按作用机理抗溃疡药物可分为两大类，即增加防御机能药物，如（铝制剂及生胃酮、前列腺素类），及减少攻击因子类药物（抑酸药、抗酸药）。见表1。表1抗溃疡药物的分类分类中文名降低攻击因素药物抑酸药（抗胃酸分泌药）H2受体拮抗剂西咪替丁质子泵抑制剂奥美拉唑选择性抗胆碱药哌仑西平抗酸药吸收性碳酸氢钠碳酸镁难吸收性氢氧化铝螯合剂类铋制剂枸橼酸铋钾铝制剂硫糖铝前列腺素类PGE1衍生物米索前列醇甘草制剂生胃酮类甘珀酸钠一、降低攻击因子的药物降低攻击因子药物主要有抗酸药和抑酸药和抗幽门螺杆菌药三大类。近年来，随着人们对壁细胞分泌功能的深入研究，抑制胃酸分泌的药物相继发展，组胺H2受体拮抗药、胃泌素拮抗药、选择性抗胆碱药和质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌药等，已在溃疡病的治疗中占据重要地位.1.H2受体拮抗剂目前，临床上广泛应用的H2受体拮抗剂按药理作用可分四代，其中第一代代表药物为西咪替丁、第二代代表药物为雷尼替丁、第三代代表药物为法莫替丁、第四代代表药物为罗沙替丁。第三代的法莫替丁为强效品种，第四代的罗沙替丁为生物利用度最高的品种。见表2表2临床应用的H2受体拮抗剂化学分类中文名外文名商品名咪唑类西咪替丁cimetidineTagamet泰胃美呋喃类雷尼替丁ranitidineZantac善胃得噻唑类尼扎替丁nizatidineAxid爱希法莫替丁famotidineGaster保胃健哌啶甲苯类罗沙替丁roxatidine--表3H2受体拮抗剂的比较比较项目第一代第二代第三代第四代西咪替丁雷尼替丁尼扎替丁法莫替丁罗沙替丁作用强度中较强最强较强最强生物利用度60～8050～6090～9540～5090～00半衰期（h）22～2.51.63～3.51.5～2.5抗雄激素作用有较弱无无无抑制药酶作用有无无无无剂量d-1（或分2800mg300mg300mg40mg150mg次）H2受体拮抗剂作用机理是：组胺与H2受体拮抗剂结合后，首先激活作为受体一部分的腺苷酸环化酶，催化胃壁细胞的ATP生成CAMP，最后在H＋－K＋－ATP酶和蛋白激酶参与下分泌胃酸，H2受体拮抗剂能选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺对H2受体的作用，从而抑制胃酸分泌。临床报道，H2受体拮抗剂治疗十二指肠溃疡推荐是把每日剂量每晚睡前一次服用，或每晚餐前服用全日剂量。这是因为夜间胃酸分泌增多，是十二指肠发病的主要因素。此给药方案正巧为抑制最高胃酸分泌的时间，从而发挥最大效果，这种服药方案在夜间适度抑制胃酸，尽可能少地干扰白天胃肠生理功能，可以不影响病人的正常消化功能。有时为了缓解白天的自觉症状，特别是短效品种，也可以考虑把全日剂量分两次给药。2.质子泵抑制剂质子泵抑制剂本身是一类无活性的前体药，进入肠道吸收以后进入血液，由于其为弱碱性，所以很快就被吸引到壁细胞分泌小管的高酸环境中，在壁细胞分泌小管处要与H＋结合才能形成有活性的物质－次磺酰胺。该活性物质再与H＋－K＋－ATP结合，使酶失去活性，这样抑制胃酸分泌的最后步骤。因而对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。质子泵抑制剂在治疗消化性溃疡症状消失方面较H2受体拮抗剂治愈率高而复发率低，是治疗溃疡性返流性食管炎和卓一艾氏综合征最有效的药物。现在临床上已经应用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。见表3。临床适应症：①胃、十二指肠溃疡②返流性食管炎③卓－艾氏综合征不良反应：有少数曾有恶心、腹泻、便秘和胀气等反应用法：奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg，艾司拉唑40mg，每日一次，治疗十二指肠溃疡疗程为2～4周，治疗胃溃疡和返流性食管炎疗程为4～8周。表4临床应用的质子泵抑制药中文名外文名商品名其它名称奥美拉唑omeprazoleLosec洛赛克-艾司拉唑esomeprazoleNexiumPerprazole兰索拉唑lansoprazoleTakepron达克普隆-泮托拉唑pantoprazolePantoloc-雷贝拉唑rabeprazoleParietPariprazole3.M1受体阻断剂M1受体阻断剂竞争性阻断M1受体，是一种外周性选择性抗胆碱药，对胃粘膜的M1受体亲和力强，对平滑肌、唾液腺等的M1受体亲和力弱，所以一般治疗量能选择性地抑制胃酸分泌，与一般的M1受体阻断剂相比其副作用较少。M1受体阻断剂具有明显的抑制胃酸分泌作用、细胞保护作用和增加胃粘膜保护作用，后两项增强防御机能的作用，可能是通过改善胃粘膜循环完成的。目前临床上应用的选择性M1受体阻断剂有哌仑西平（Prenzepine〕、替仑西平（Telenzepine）、佐仑西平（Zolenzepine）等。与哌仑西平相比，替仑西平具有作用强，而佐仑西平具有生物利用度高等优点。不良反应在治疗消化性溃疡中，少数病人可有口干、视力模糊等，但因严重口干、视力模糊而中断治疗的病人则为少数。用法：哌仑西平每次剂量为50～75mg，每日2次，疗程为4～8周。4.抗酸药抗酸药是无机弱碱类，能直接中和胃酸，小剂量抗酸药能缓解疼痛，大剂量抗酸药可促进溃疡愈合。抗酸药按吸收过程可分为吸收性抗酸药（又称为全身性抗酸药，大剂量可引起碱中毒）和难吸收性抗酸药，（局部性抗酸药），现有的多种抗酸药因抗酸作用的强、弱不同，而发生作用的速缓、维持时间的长短不同。应用单一品种的抗酸药有一定的不良反应，且在临床上达不到满意的效果，因而在临床上多采用几种抗酸药组成复方制剂以互相取长补短。目前常用的复方抗酸药多含有强、速效的碳酸氢钠和铋、镁盐等。5.抗幽门螺杆菌药物临床报道95%的十二指肠溃疡病人和80%的胃溃疡病人都感染有幽门螺杆菌；而根治幽门螺杆菌感染后，可显著降低十二指肠溃疡和胃溃疡的复发。根治幽门螺杆菌多采用三联疗法:(1)一种抗溃疡病的抑酸药或/和铋剂，抑酸药多采用质子泵抑制剂或H2受体阻滞药。(2)一种合成抗菌药一般采用硝基咪唑如甲硝唑或替硝唑。(3)一种抗生素多采用第二代红霉素类如克林霉素、阿莫西林或四环素。抗溃疡药物中的抑酸药如质子泵抑制药在一种胃酸分泌使溃疡愈合时，把胃内pH可提高到5.5，可使阿莫西林和克拉霉素抗幽门螺杆菌的抗菌活性显著增强。而抗溃疡药铋剂也兼有抗幽门螺杆菌的作用。三联疗法采用2种抗菌药如甲硝唑和阿莫西林或克拉霉素是为方中幽门螺杆菌的耐药。十二指肠溃疡可采用一周三联抗菌药之后继续3周质子泵抑酸药的治疗。如甲硝唑联合克拉霉素再联合奥美拉唑1周后，继续服用奥美拉唑3周。总之，初发或复发的消化性溃疡病人，除应用胃酸分泌抑制药物治疗之外，还需联用抗菌药物以根除幽门螺杆菌。联用抗菌药治疗与单用胃酸分泌抑制药相比的年复发率从70%～80%降至3%。常用抗幽门螺杆菌的药物见表6。二、增强胃粘膜防御机能的药物增加胃粘膜抵抗力的药物主要是通过增加胃的粘液中碳酸氢盐的分泌和增加粘膜血流量，以及隔离胃酸和胃蛋白酶，从而达到保护胃和十二指肠粘膜的目的。目前临床上使用的增加胃粘膜防御机能的药物有螯合剂类（包括铋制剂和铝制剂）、前列腺素类（PGs前列腺E1）、以及生胃酮类（主要用于胃溃疡）等。1.螯合剂作用机制：螯合剂只在胃肠粘膜病灶局部发挥作用。枸橼酸铋钾、次硝酸铋和硫糖铝的作用机理有以下几点：（1）病灶保护作用枸橼酸铋钾或次硝酸铋和硫糖铝沉积于胃粘膜和溃疡基底面，与溃疡坏死组织中的蛋白质和氨基酸螯合，形成一层蛋白质－铋复合物保护层，覆盖于溃疡表面（螯合成膜作用）起到保护作用（溃疡面与胃酸、胃酶、胆汁等的隔离作用），以免溃疡继续遭受胃酸和胃酶的消化或侵蚀。（2）抑制胃酶作用对于胃酶有显著抑制作用，PH6时抑制作用最强。（3）刺激内源性前列腺素分泌。（4）枸橼酸铋钾、次硝酸铋尚有抗幽门螺杆菌的作用。临床评价：螯合剂的疗效与H2受体拮抗剂相同，而副作用较低。枸橼酸铋钾主要副作用为消化不良反应、如便秘、恶心等，并可暂时使舌苔染黑色，并使大便呈黑褐色。乐得胃中含微粉化的次硝酸铋，很少引起不良反应。硫糖铝主要副作用为消化道反应占4.7%，其中以便秘较为常见（2.2%）、其他有恶心、腹泻等。用法：枸橼酸铋钾，早晚餐前各服2片。乐得胃含微粉化的次硝酸铋300mg每日3次，每次2片。硫糖铝每片250mg，每日4次，每次4片。胃得乐（胃速乐）每片含碱式硝酸铋1.75mg，每日3次，每次2－4片，饭后嚼碎服用。2.前列腺素类前列腺素类药物兼有抑制攻击和增加防御的双重特性，前列腺素E衍生物在动物及人的研究中的显示出很强的抗胃酸分泌和粘膜保护作用。PGs的粘膜保护作用机制还不完全清楚，但一些作用环节已得证明。包括：（1）通过减少H＋的反向扩散，增强胃粘膜的屏障作用；（2）增加了胃和十二指肠的粘液分泌和碳酸氢盐分泌；（3）增加胃粘膜血流量。PGs通过刺激粘膜基底细胞向表面移动，从而可能促进粘膜的修复。现在强调维持足量的粘膜血流量是PGs细胞保护的主要机制。因为粘膜血流量的减少与粘膜损害的加剧有关，而解释这种细胞保护作用以及保持粘膜完整性也可能涉及上述综合因素的作用。3.甘草制剂甘草制剂主要有甘珀酸（生胃酮）是甘草次酸的三萜衍生物，有粘膜保护作用，能促进溃疡愈合，但由于有水、钠潴留、钾流失、高血压等醛固酮样作用，近年来临床上已较少应用。甘草制剂促进溃疡愈合的作用，需进一步验证临床疗效。目前临床上常用的胃仙U含甘草酸钠33mg，本品为一复方制剂，每日3次，每次1～2片，三、治疗消化性溃疡药物的合理应用药物选择应该首先以促进溃疡愈合快，能有效的控制症状和防止复发为主要目标。①根据溃疡类型选择：十二指肠溃疡以迷走神经功能亢进为主，胃酸和胃蛋白酶增多起主导作用，可选用抑制胃酸分泌药和解痉药。而胃溃疡的发生主要是胃粘膜屏障减弱引起，多先用增强防护机能的药物，而不宜选用抗胆碱药物，以免胃张力低下，胃窦部潴留从而使胃泌素分泌增加。②根据胃酸分泌情况选择：十二指肠溃疡一般胃酸高，而胃溃疡胃酸正常或偏高，对于高酸病人宜选用抑制胃酸分泌的药物和抗酸药。③注意复发：有幽门螺杆菌的病人应选择适当的抗菌药。有频繁复发者应给予维持治疗。（二）胃肠动力药临床应用的胃肠动力药主要是胃肠道多巴胺拮抗剂和胃肠道5HT4激动剂，主要用于缓解胃肠动力障碍性疾病的症状。表6临床应用的胃肠动力药作用机理化学结构中文名外文名商品名多巴胺拮抗剂苯并咪唑类多潘立酮Domperidon吗丁林苯甲酰胺类甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安依托必利Itopride+瑞复啉5HT4激动剂苯甲酰胺类西沙必利Cisapride普瑞博思莫沙必利Gasmotin加斯清贝洛纳苯并呋喃酰胺类普卡必利Prucalopride－吲哚烷胺替加色罗JegaserodZelmac一.DA2受体拮抗剂：以多潘立酮和依托必利为代表的DA2受体拮抗剂增强乙酰胆碱的促动力作用。甲氧氯普胺在拮抗DA2兼有激动5HT4的作用，但以拮抗DA2为主。由于它能透过脑血屏障，拮抗中枢的DA2受体，所以可产生锥体外系不良反应。DA2受体拮抗剂具有增加食管蠕动、改善胃排空和胃窦十二指肠协调收缩，主要应用于缓解胃肠动力障碍疾病症状，如：功能性消化不良引起的呕吐、恶心等。二.5HT4激动剂：西沙必利、莫沙必利、普卡必利以及替加色罗等5HT4激动剂主要通过激动肠肌丛5HT4受体，引起乙酰胆碱的释放，增强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩西沙必利和莫沙必利主要加强下食管括约肌张力，增加食管蠕动和胃肠道的收