胡欣--药物基因组学与个体化用药(北京)

基础研究临床体化用药3现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员；北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学杂志、中国临床药理学等杂志编委。CFDA新药审评专家。北京医院药学部主任北京医院呼吸病研究中心副主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任药物基因组学与个体化用药胡欣卫生部北京医院药学部2013-9-14北京21.引言2.进展3.应用4.案例5.实践6.结语处方瀑布肾功能不全:左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”乙醛脱氢酶基因突变体（血）内酒精不能变水乙醛脱氢酶基因正常体（血）内酒精变水乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶酒精（乙醇）乙醛水朋友：酒量有大小你醉我也醉！药物的真实世界药物有效率？ADR发生率？基因与药物？……正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异决策问题没有强烈、革命的乐观主义，就无法在中国医疗行业工作！药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量无效安全有效毒性药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年药物治疗无效率♣个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。体现：药师服务的临床价值！基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域2003年人类基因组序列完整版绘制完成人类基因组计划(HGP)启动了个体化医学/基因组医学人类基因组计划与药物基因组学药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):−研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量传统用药的新变革个体化治疗新的医学模式:个体化治疗（PersonalizedTherapy）诊断分子诊断-预测反应治疗理想反应打破试误医学的循环旧的医学模式:反复尝试，不断摸索-“试误医学”（TrialandErrorMedicine）治疗模式的转变观察诊断治疗监控反应调整方案观察诊断治疗遗传分析安全有效当今疾病治疗：“反复探索”医学未来疾病治疗：“量体裁衣”医学撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎基因多态性阿司咪唑变态反应QT延长西立伐他汀高脂血症横纹肌溶解西沙必利胃十二指肠返流QT延长右芬氟拉明肥胖肺动脉高压罗非考昔疼痛心脏猝死特非那定变态反应QT,扭转型室速地来洛尔高血压肝毒性舍吲哚精神分裂症QT,扭转型室速特罗地林尿失禁扭转型室性心动过速因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元！预测药物的疗效预测药物的剂量规避药物的ADR寻找药物的新靶点促使“成药性差”的新药及时终止研发目的与意义药物基因组学在个体化医学中的作用19-21外显子突变纯合子19-21外显子突变杂合子19-21外显子野生纯合子用吉非替尼治疗用吉非替尼治疗不用吉非替尼治疗EGFR检测根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼售价：550元/片。每天口服药物费用550元，每月费用16,500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16,500元至99,000元。基于药物基因组学的个体化用药降低非小细胞肺癌患者治疗费用！根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼药物基因多态性检测的临床应用神经科心血管科肾科消化科内分泌科呼吸科基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针对长期用药的患者科室作用尤为显著针对患病人群1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者3、同时接受多种药物治疗的患者4、经常接触有毒物质的患者5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急救用药、麻醉用药等生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若(抗逆转录病毒药)2EGFR表达等1帕尼单抗（EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼FDA批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测2.推荐检测3.有报告生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性）2华法林6TPMT变异2硫唑嘌呤7UGT1A1变异2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡马西平9尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突变等2华法林11VitK环氧化还原酶(VKORC1)变异2华法林12家族性高脂蛋白血症LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD缺损2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1变异等3尼罗替尼18CYP2C19突变3伏立康唑19CYP2C9突变3塞来昔布20CYP2D6变异3托莫西汀21CYP2D6和其他变异3盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺23DPD缺损3卡培他滨24EGFR表达3埃罗替尼25EGFR表达等3吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等3伯氨喹27NAT变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1华法林•与药物疗效相关•与风险评估相关•指导给药剂量•与药物的敏感性和耐受性相关•与药物靶点的多态性相关__________________在FDA审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类中国卡马西平片（得理多）说明书【警示语】严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）。在主要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大于风险修改日期：2011年9月30日【注意事项】严重皮肤反应：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。与HLA-A*3101的相关性人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦)人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。与HLA-B*1502的关系华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10％.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%-4%，日本和韩国小于1％。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因素之一。中国卡马西平片（得理多）说明书氯吡格雷与PPIs合用的问题一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应用氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高于单独应用氯吡格雷者。研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，可避免与CYP2C19的不良相互作用。警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。举例:CYP2C19基因检测临床意义氯吡格雷原型氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化2010年3月FDA在波利维说明书中增加了一级黑框警告•波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。•常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;