胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药

第六章胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药主讲:蔡际群乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2OCOCH3Acetylcholine(ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2OCONH2Carbacholine•药理作用直接激动M、N胆碱受体M样作用N样作用缩瞳心率↓，收缩力↓消化道、支气管、膀胱等平滑肌↑消化腺分泌↑全身汗腺分泌↑骨胳肌收缩其它双重支配的效应器则表现优势支配神经的作用如心血管表现为血压↑、心率↑、消化道以兴奋作用为主等卡巴胆碱（carbacholine)药理作用基本与ACh相同不同点：不易被AChE水解，作用较持久。临床应用：主要外用于青光眼（0.5%~1.5%滴眼液）NH3CH3CH3C+CH2CH2OCOCH3Acetylcholine(ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2OCONH2Carbacholine毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品)CH2CHHCCOOCH2NHCCNCHCH3Pilocarpine为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid)为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。毛果芸香碱（polocarpine，匹鲁卡品)药理作用选择性激动M受体，可引起全部M样作用以对眼及外分泌腺作用更为明显。1.对眼的作用(1)缩瞳：激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩。(2)降低眼内压(3)调节痉挛2.对腺体的作用本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。毛果芸香碱对眼的作用缩瞳降低眼内压调节痉挛临床应用：主要用于青光眼（1%~2%滴眼液）1．青光眼毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低。2．缩瞳术后或验光检查眼底后，用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因吸收而产生副作用。抗胆碱药CholinoceptorblockingdrugsM胆碱受体阻断药M-receptorblockingdrugsN胆碱受体阻断药N-receptorblockingdrugsM胆碱受体阻断药阿托品类生物碱含阿托品类生物碱的主要植物颠茄Belladonna曼陀罗茛菪东茛菪M胆碱受体阻断药阿托品类生物碱化学结构DrugReceptorInteraction阿托品（Atropine)作用机制竞争性阻断M胆碱受体，超剂量也可阻断N1胆碱受体激动药(agonist):既有亲和力又有效应力(1≥a0)的药物拮抗药(antagonist)：有亲和力但无效应力(a=0)的药物竞争性拮抗药（competitiveantagonist)：与激动药互相竞争同一受体，可使激动药的量效曲线平行右移。AChAChAChAChAChAtr.药理作用腺体：抑制多种腺体分泌平滑肌：松弛多种平滑肌心脏：兴奋眼：扩瞳、升眼压、调视麻痹M受体阻断作用•大剂量直接扩血管作用•中枢兴奋作用临床应用不良反应解除平滑肌痉挛制止腺体分泌抗心律失常眼科外用于散瞳、虹膜睫状体炎等抗休克有机磷中毒腺体分泌抑制引起的口干、皮肤干燥等视物不清、升眼压增高抑制平滑肌引起的排尿困难、便秘等中枢兴奋等禁忌症青光眼，前列腺肥大患者禁用其它阿托品类生物碱山茛菪碱anisodamine（654-2）山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱，为左旋品，也称654，其人工合成的消旋品称654—2。M受体阻断作用较弱、不能通过BBB。临床主要用于抗感染性休克和内脏平滑肌绞痛。不良反应类似阿托品，毒性较低。东茛菪碱scopolamine东莨菪碱(scopolamine)是从茄科植物洋金花、莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱。外周抗胆碱作用与阿托品相似中枢神经系统抑制作用较强主要用于麻醉前给药，除具有镇静作用外，还可兴奋呼吸及减少唾液和支气管分泌。用于中药麻醉。防治晕动病、震颤麻痹以及妊娠和放射病呕吐。阿托品的合成代用品为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行改造，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类，即扩瞳药和解痉药。合成扩瞳药后马托品（homatropine）托吡卡胺（tropicamide）均为短效M受体阻断药，它们的散瞳和调节麻痹作用均较阿托品出现快，且持续时间较短，适用于散瞳检查眼底和验光。青光眼病人禁用。合成解痉药一、季铵类解痉药（不能进入中枢）异丙托溴铵（ipratropinumbromide）非选择性M受体阻断药，扩张支气管平滑肌，抑制呼吸道腺体分泌。吸入给药治疗慢性阻塞性肺气肿。疗效不佳。溴丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）具有与阿托品相似的M受体阻断作用，且对胃肠道M受体的选择性较高。治疗量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强而持久，能延缓胃的排空。较大剂量才能减少溃疡病患者的胃酸分泌，如与H2受体阻断药并用，小剂量即有效，并因此减少副作用。主要用于胃、十二脂肠溃疡、胃肠痉挛、妊娠呕吐、多汗症等，睡前口服本品15—45mg可治遗尿症。二、叔胺类解痉药（能进入中枢）甲磺酸苯扎托品（benzatropinemesylate）：具有中枢抗胆碱作用，可用于治疗帕金森病和抗精神病药引起的锥体外系不良反应。贝那替嗪（胃复康，benactyzine）：其作用与用途与胃胺相似，但本品尚具有安定作用，尤适用于伴有焦虑症的溃疡病患者。哌仑西平（吡疡平，Pirenzepine)三、选择性M1受体阻断药选择性Ml受体阻断药，可选择性地阻断胃壁细胞上的Ml受体，抑制胃酸分泌，但对M2、M3受体的阻断作用较弱。故于治疗量时能选择性地抑制胃酸分泌，且较少副作用。主要用于胃和十二指肠溃疡、急性胃粘膜出血及胃泌素瘤。青光眼及前列腺肥大患者慎用，妊娠期内禁用。N胆碱受体阻断药第一节N1胆碱受体阻断药N1胆碱受体阻断药又称神经节阻断药(ganglionicblockingdrugs),对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用。它对效应器的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。1．心血管系统用神经节阻断药后，则使小动静脉均扩张，回心血量和心输出量均减少，可使血压显著降低。由于副交感神经对窦房结的控制占优势，故用药后可见轻度心率加快。2．眼由于副交感神经对睫状肌和虹膜的控制处于优势，故用药后可致调节麻痹和散瞳。3．平滑肌和腺体副交感神经对胃肠、膀胱等内脏平滑肌及唾液腺的支配占优势，故神经节阻断药可抑制胃肠运动，减少胃肠道分泌，引起便泌。松弛膀胱平滑肌，导致尿潴留，抑制唾液腺和汗腺分泌，出现口干等。常用的神经节阻断药美加明(mecamylamine)降压作用强而持久。咪芬(trimetaphan)又称阿方那特(arfonad)，是一种速效、短效的神经节阻断药。临床应用由于其作用广泛，不良反应多，已少用。偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者，可紧急降压，并可减少回心血量，因而可改善心脏功能，有利于消除心功能不全和肺水肿症状。尚可用作脑外科和血管手术时的控制性低血压，以减少术中出血。第二节骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants）又称N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptorblockingdrugs)能与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜(突触后膜)上N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。根据作用机制不同，此类药物可分为两类。非去极化型肌松药nondepolarizingmuscularrelaxants去极化型肌松药depolarizingmuscularrelaxants1.无兴奋骨骼肌作用2.作用可被同类肌松药增强3.全麻药及氨基苷类抗生素能增强其作用4.ChE抑制药（新斯的明）可拮抗其肌松作用5.有一定神经节阻断作用和组胺释放作用非去极化型肌松药nondepolarizingmuscularrelaxants非去极化型肌松药作用特点：筒箭毒碱tubocurarine作用机制非去极化型肌松药又称竞争型肌松药，能与运动终板膜上的N2受体结合，因无内在活性故不能激动受体产生去极化，反而阻断ACh与N2受体结合以及去极化作用，使骨骼肌松弛。药理作用及特点静注后，多于2—3分钟内产生肌松作用，5分钟左右达高峰，其作用可持续20～40分钟。肌松作用出现的顺序是：眼、头面部肌肉功能丧失最早，其次是颈部、躯干和四肢，再次是肋间肌松弛，如剂量过大，可累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡。肌松作用消失的顺序恰与出现的顺序相反。1.骨松作用产生前先有骨骼肌兴奋作用2.连续用药有快速耐受性3.ChE抑制药仅不能拮抗其肌松作用，反而加重4.治疗量无神经节阻断作用5.琥珀胆碱是目前临床唯一应用的去极化型肌松药去极化型肌松药depolarizingmuscularrelaxants去极化型肌松药的作用特点：琥珀胆碱suxamethonium，scoline作用机制与ACh相似，可与骨骼肌运动终板膜N2受体相结合，并激动受体。但因此药不易被AChE破坏，故类似超量ACh较长时间作用于受体，使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化。除在去极化开始时骨骼肌有短暂的肌束颤动外，其后即长期处于不应期状态，不能再被ACh去极化，导致骨骼肌松弛。须待药物的作用完全消失后，对ACh的敏感性才逐渐恢复。药理作用及特点肌松作用出现快，持续时间短，iv后先出现短暂的肌束颤动，1分钟内即转为松弛,2分钟时肌松作用最强，5分钟内肌松作用消失。以颈部及四肢肌松作用最为明显，面、咽喉部肌肉次之，呼吸肌松弛最不明显，肺通气量降低25％。5分钟内肌松作用消失。持续静滴引起较长时间肌松作用。临床应用静脉注射适用于气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查，静脉滴注可维持较长时间的手术。