药剂学(2)网上教学辅导

1药剂学（2）网上教学辅导第十五章制剂新技术随着科学研究的发展，药剂学中出现了很多新技术，如微粉化技术、包合技术、固体分散技术、微囊化技术、纳米技术、缓释与控释技术等等，缓释与控释技术上一讲已经讲过了。这章我们重点讲包合技术、固体分散技术、微囊化技术下面是本章教学要求和重点内容。教学要求：掌握：1．包合物的含义、特点、制备及在药学中的应用2．固体分散技术的概念、载体材料、分散技术和释药特点3．微囊的特点、囊材、常用的制备方法及在药学中的应用熟悉：1．微囊大小的影响因素重点内容:一、包合技术(一)、包合物及相关概念包合物：一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而形成的所谓分子胶囊主分子：具有包合作用的外层分子客分子：被包合到主分子空间中的小分子（二）、环糊精包合作用的特点1．药物与环糊精的组成和包合作用：主要是单分子包合物，形成稳定的单分子包合物。大多数CD与药物可以达到摩尔比1:1包合，若CD用量少，药物包合不完全;若CD用量偏多，包合物的含药量低。2．包合时对药物的要求：有机药物分子的原子数大于5，具有稠环结构，其稠环数应小于5，分子量在100～400之间，水中溶解度小于1%，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CD包合。3．药物的极性或缔合作用影响包合作用：空穴内为疏水区，非极性药物易进入，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大；非解离型的比解离型的药物易被包合。4．包合作用具有竞争性：包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加其它适当药物或有机溶剂时，可将原包合物中的药物取代出来。(三)、包合物的制备四种方法饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法2溶液－搅拌法1、饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）CD饱和水溶液，加药物(难溶性药物可用少量有机溶剂如丙酮或异丙醇等溶解)混合30分钟以上，形成包合物，溶解度下降，包合物定量（主客分子以固定摩尔比）析出。溶解度大的药物，包合物可部分溶于溶液中，可加某些有机溶剂，促使包合物析出。经过滤，洗净、干燥即得。2、研磨法-CD，加2～5倍量水，混匀，加药，充分研磨至糊状，低温干燥后，有机溶剂洗净，干燥，即得。3、冻干法如包合物易溶于水、不易析出，干燥过程药物易分解或变色，可用冻干包合物，成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。4、溶液－搅拌法未饱和的CD溶液中，加药，搅拌中形成微晶，过滤，洗涤，干燥。还可能其它方法，如超声。原理：CD极性基与药作用，不能再与水作用，故溶解度下降。不同药物，不同方法，包合率、产率不同。应根据药物性质选择方法。(四)、包合技术在药剂学中的应用1.增加药物的溶解度、溶出度：难溶性药物制成包合物后，可进一步加工制成注射液，片剂、胶囊等，增大溶解度、溶出度，促进吸收，提高BA，减小剂量。溶解度是药剂学上大问题；如抗癌药的溶解度问题2．提高药物的稳定性：一些药物对光、热、空气敏感，包入环糊精后，活性基团不再暴露，提高稳定性。但活性基团未包入，可下降。3.液体药物的微粉化：可得到包合物固体，具有固体的优点。4．防止挥发性成分的挥发：制备挥发油的包合物，再添加到处方中，可有效地防止药物的挥发，改善制剂的质量。比传统方法好。5．遮盖药物的不良气味、降低药物的刺激性：制成阿魏油--CD后，加淀粉吸收，再装入胶囊，其异味、刺激性可明显改善。以上我们介绍了包合技术，主要包合材料是环糊精类物质，这个技术进展还是比较快，有不少的环糊精产品已经成为药用辅料，被广泛应用于各种剂型中，特别是注射剂、滴眼剂等，在增加溶解度方面是比较成功的。二、固体分散技术(一)、固体分散体的定义定义：固体药物分散在固体载体中形成的体系药物：分子、微晶、无定形载体：水溶性、难溶性、肠溶性类型：速释、缓/控释、肠溶(二)、固体分散体的特点（1）载体可使药物高度分散，达到不同要求；（2）亲水性材料增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度；（3）难溶性载体材料中可达到延长和控制药物释放；（4）可延缓药物的氧化和水解，达到提高药物的稳定性的目的；（5）可掩盖药物的不良气味或减小药物的刺激性；（6）可将液体药物固体化。固体分散体的主要缺点是药物在贮存过程中易老化，稳定性下降。(三)、载体材料载体材料是固体分散体的重要组成部分，基本要求是：能使药物保持最佳的分散状态，其它要求与普通辅料一样。3常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。(1)水溶性载体材料：包括高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等,都能促进难溶性药物的吸收。机理：载体的润湿性、抑晶性、使药物分子高度分散。（a）聚乙二醇(PEG)品种：PEG4000、6000、20000性质：熔点低，溶解性好，可阻止药物聚集，毒性小，化学性质稳定特点：可使药物以分子状态存在（b）聚维酮(PVP)品种：PVPk30(平均分子量4000)性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好，抑晶性强特点：无定形物质，易成共淀沉物，对湿度敏感（c）表面活性剂类品种：泊洛沙姆188(PluronicF68)性质：毒性小，刺激性小，溶解性好特点：，载药量大，可静脉注射（d）其它载体有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸类糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等三类共同特点：分子量小，水溶性强，毒性小（2）难溶性载体材料多数具有缓释作用。机理：疏水、粘性、网状结构等，减少了水溶性药物与介质接触机会，增加了药物扩散难度加入水性载体材料可调节药物的释放速率。（a）乙基纤维素性质：无毒，无活性，易成氢键，溶液粘性大，载药量大，稳定性好特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化（b）聚丙烯酸树脂类品种：EudragitE、RL、RS等性质：胃液中溶胀，肠液中不溶，不吸收，无毒（c）脂质类品种：胆固醇、－谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等性质：熔点低，脂溶性强(四)、固体分散技术1．熔融法方法：药物+载体→熔融→迅速冷却关键：迅速冷却，实现高度分散特点：简便、经济，适于对热稳定药物载体：PEG、有机酸等2．溶剂法方法：药物、载体溶于溶剂，除溶剂特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发药物；用溶剂，成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物重结晶载体：PVP类、丙烯酸树脂等43．溶剂-熔融法方法：药物溶于溶剂，加至熔融载体中，搅匀，迅速冷却固化特点：受热时间短，产品稳定，质量好；适用于小剂量或液态药物载体：PEG、有机酸等4。喷雾/冷冻干燥法方法：药物、载体溶于溶剂，喷干或冻干特点：受热时间短，适于对热不稳定药物载体：各种类型5．研磨法方法：药物+载体，强力研磨特点：不加热，无溶剂，形成氢键载体：MCC、乳糖、PVP、PEG等二、微囊化技术(一)、微囊化与微囊微囊化技术:用囊材包裹囊心物形成微型胶囊的技术微囊：微囊化技术制备的微型胶囊(二)、微囊的特点(1)掩盖不良气味、口味(2)提高药物稳定性(3)减少药物的刺激性(4)液态药物固态化(5)防止配伍变化(6)实现缓控释(三)、囊心物与囊材要制务微囊，须要有囊心物与囊材1.囊心物囊心物比较简单：主药、附加剂；附加剂：稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂等囊心物：可是固体、液体；多种主药时，可混合微囊化，亦可分别微囊化再混合。不同的囊材、工艺，对囊心物要求也不同。2.囊材就是包囊心物的材料，品种较多。对囊材的一般要求：一定强度、可塑性、粘度、渗透性、亲水性、溶解性等,能完全包封囊心物,常用囊材分为三大类。(1)天然高分子囊材明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质天然高分子囊材最常用,性质稳定、无毒、成膜性好。生物降解，几乎无抗原性。(2)半合成高分子囊材CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC(3)合成高分子囊材非生物降解：聚酰胺、丙烯酸树脂、PVA生物降解：PLA、PLA/PLGA(四)、微囊化方法制备微囊的方法主要有：物理化学法、物理机械法和化学法三大类。1.物理化学法5步骤：分散囊心物、加囊材、沉积、固化等原理：使囊材溶解度降低，凝聚出来分类：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、液中干燥法.本法是在液相中进行的,此法已成为药物微囊化的主要工艺之一，设备简单，囊材来源广泛，适用于多种类别的药物.(1).单凝聚法原理：凝聚剂与囊材水合膜的水分子结合，囊材析出，再固化囊材：明胶、CAP、EC等凝聚剂：乙醇、丙酮、硫酸盐等特点：凝聚反应可逆，影响因素多制备的最后一步是固化。目的：形成不粘连、不凝结、不可逆的微囊原理：热变性、化学交联例子：明胶与醛的胺缩醛反应影响因素：醛浓度、时间、pH(2)复凝聚法原理：电荷相反的囊材相互交联，溶解度降低，囊材析出成囊囊材：明胶、阿拉伯胶操作简单，适于难溶性药物(3)溶剂非溶剂法聚合物溶液中加入聚合物的非溶剂，聚合物析出形成微囊(4)液中干燥法基本方法：先制乳剂,后除去溶剂水中干燥法：先制O/W乳剂油中干燥法：先制W/O或O/O乳剂复乳法：先制W/O/W或O/W/O复乳2.物理机械法喷雾干燥法、流化床包衣法3.化学法界面缩聚法、辐射交联法书上有一些例子和图，同学们可以看一下。制备出的微囊一般都是球形的，根据方法不同，微囊可以含单个或多囊心物；微囊的大小是一个重要参数，直接影响到载药量、药物释放、吸收、BA、分布。影响因素很多：囊如心物大小、囊材用量、制备方法、制备温度、搅拌速度等等。