第三十四章肾上腺皮质激素类药物

第六章药理学第一节肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone,desoxycorticosterone）等。②糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带合成和分泌，有氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）调节。③性激素，由网状带所分泌，通常所指肾上腺皮质激素，不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。【化学结构及构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为甾核（图-1），构效关系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。图-1肾上腺皮质激素结构为了提高皮质激素的临床疗效，曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。第一节糖皮质激素糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。【生理效应】1.糖代谢糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。2.蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。3.脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。4.水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。【药理作用】1.抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合；其中央有两个锌指（zincfinger），各结合4个半胱氨酸；其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合，人的G-R的结合功能区中还有τ2，它对受体进入核内有重要作用。（图-2）。图-2皮质激素受体功能区示意图未活化的G-R与一大分子（约30kDa）蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白90（heatshockprotein90，Hsp90），其C端与受体相结合；该复合物可能还结合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合，Hsp90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoidresponseelement，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negativeglucocorticoidresponeselement，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质蛋白合成（图-3）。图-3皮质激素作用机制示意图GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。细胞因子（cytokine）在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化，还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的转录，而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白-1（activatorprotein-1，AP-1）等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。炎症介质，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制脂质介质白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因为脂皮素（37kDa）可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶（ACE）而降解缓激肽（可引起血管舒张和致痛），产生抗炎作用。GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NOsynthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。2.免疫抑制作用（详见第五十章）对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。3.抗休克超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。4.其他作用（1）血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。（2）中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。（3）消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。【体内过程】口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。氢化可的松在血浆中（浓度小于25µg%时）约有90%以上与血浆蛋白结合，其中77%与皮质激素转运蛋白（transcortin，corticosteroidbindingglobulin，CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（3×10-7mol/L），但结合容量仍小；另有15%与白蛋白结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。表-1常用糖皮质激素类药物的比较类别药物对受体的亲和力*水盐代谢（比值）糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）半衰期（分）半效期（小时）一次口服常用量（mg）短效氢化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效泼尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10泼尼松龙2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲泼尼龙11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龙(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8长效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氢可的松3.512512氟轻松140*胎儿肺细胞【临床应用】1.替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。2.严重感染或炎症（1）严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗，但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。（2）防止某些炎症后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。3.自身免疫性疾病及过敏性疾病（1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。（2）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。4.抗休克治疗感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量