药品GMP认证经验与体会

1药品GMP认证经验与体会无锡2013.62内容药品GMP认证申请资料准备如何迎接药品GMP认证现场检查药品GMP认证现场检查部分关注点-药品质量管理体系-质量风险管理-确保所生产的药品符合预订用途和注册要求-生产工艺过程控制-有效期/复验期-洁净度级别及监测-容器密封系统-过滤系统的验证-其他3•《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》国食药监安[2011]365号2011年08月02日发布附件1：药品GMP认证申请书附件2：药品GMP认证申请资料要求药品GMP认证申请资料准备4申请流程示意图：药品GMP认证申请资料准备5承诺时限：（一）技术审查：药品认证检查机构对申请资料进行技术审查的工作时限为20个工作日。（二）制定工作方案及实施现场检查：药品认证检查机构制定现场检查工作方案并组织实施现场检查的工作时限为40个工作日。（三）综合评定：药品认证检查机构结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定的工作时限为40个工作日。（四）结果公示：药品认证检查机构完成综合评定后，将评定结果予以公示，公示期为10个工作日。（五）行政审批：药品监督管理部门进行行政审批的工作时限为20个工作日。药品GMP认证申请资料准备6•填写《药品GMP认证申请书》（一式二份）•准备药品GMP认证申请资料，具体参考CFDA行政受理服务中心2012年11月5日发布的GMP认证要求。药品GMP认证申请资料准备7药品GMP认证申请资料准备8药品GMP认证申请资料要求：1企业的总体情况1.1企业信息1.2企业的药品生产情况1.3本次药品GMP认证申请的范围1.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况2企业的质量管理体系2.1企业质量管理体系的描述2.2成品放行程序2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况2.4企业的质量风险管理措施2.5年度产品质量回顾分析药品GMP认证申请资料准备9药品GMP认证申请资料要求：3人员3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历；3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。4厂房、设施和设备4.1厂房4.2设备药品GMP认证申请资料准备10药品GMP认证申请资料要求：5文件6生产6.1生产的产品情况6.2工艺验证6.3物料管理和仓储7质量控制8发运、投诉和召回8.1发运8.2投诉和召回9自检药品GMP认证申请资料准备11药品GMP认证申请资料准备•需同时准备老模板的GMP认证申请书（在CFDA网站上下载“GMP认证申请书电子填报软件”，填好后导出打印，并保存电子档，发给CFDA。需保存成后缀为.xml的电子文档）。12药品GMP认证申请资料准备13•《新修订药品GMP认证前后生产能力变化情况表》•GMP认证申请资料经市局和省局审核后，交国家局。•受理中心联系方式（周三周五下午不受理）地址：北京市海淀区莲花池东路39号西金大厦七层邮政编码：100036服务电话：上午8:30-11:30下午13:00-16:00010-63923260（受理与送达）010-63923297（行政许可事项缴费）传真：[phone]（受理与送达）010-63923299（行政许可事项缴费）电子邮箱：[e-mail]药品GMP认证申请资料准备14如何迎接药品GMP认证现场检查1.GMP认证现场检查内容•确定认证、检查的具体地点、品种、范围企业提供工厂主文件（SiteMasterFile，SMF）•符合性检查文件审核：软件（文件系统）是否符合法律、法规的要求。硬件检查：硬件（设施、设备等）是否符合法律、法规的要求。•进行有效性的判断操作是否有文件规定操作人员是否执行文件、按文件操作和记录、记录的真实性制定的文件是否有可操作性、是否科学合理15如何迎接药品GMP认证现场检查2.GMP认证现场检查依据：《药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规《药品生产质量管理规范》（2010年修订）关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告GMP指南《中国药典》等相关国家药品标准《中国药典》凡例和附录中的相关规定注册文件企业的生产管理、质量管理等文件16如何迎接药品GMP认证现场检查3.GMP认证现场检查关注：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一章总则􀂗第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。􀂗第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。17基于风险的GMP体系影响产品质量的因素存在于产品实现的全过程，包括人（人员）、机（设施设备）、料（物料）、法（方法）、环（环境）等方面；“以风险为基础的GMP”体现在要从所有潜在因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素；GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键影响因素控制环节的不符合，将会导致整个体系不符合。如何迎接药品GMP认证现场检查18如何迎接药品GMP认证现场检查4.影响检查员做出综合判断的因素􀂗关注企业的潜在质量风险，运用质量风险管理原理，评估企业是否能够持续地按照GMP要求执行。􀂗检查组的最终判断基于如下方面：􀂗1、认证后产品对患者风险的大、小􀂗2、认证后企业本身是否能按GMP的要求组织生产和质量管理􀂗3、检查员自身的风险􀂗19如何迎接药品GMP认证现场检查5.现场检查的一般流程时间安排：第一天8:30-10:00首次会议10:00-12:00文件审核13:00-17:00现场检查第二天全天现场检查第三天现场检查、文件检查第四天文件检查、情况核实第五天情况核实、制备检查报告、末次会议*根据动态生产情况安排现场检查计划，务必提前商量并确定。20如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议企业应汇报的内容1、企业基本情况、企业的组织机构图，要求结构清晰，职责明确，关键人员最好有照片。2、企业药品质量管理体系介绍。3、厂区、厂房布局图、设施，重点介绍防止污染、交叉污染的措施，包括人物流和气流的控制。4、被检查品种的变更情况（注册资料和上次检查情况，包括硬件和文件的变更）、新建、改建车间的风险评估。5、根据新版GMP的要求，进行的硬件改造及文件的增修订情况。21如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议企业应汇报的内容6、工艺用水系统介绍，带控制点的工艺流程图（包括所有的管路、储罐、泵、换热器和用水点等），在线监测项目、清洗消毒方式和周期、定期监测程序、趋势图7、空调系统介绍，包括温湿度控制、消毒方式和周期、监测程序和再验证等。8、近2年的生产情况（批次、产量）和产品质量情况。9、上次认证或检查的整改情况。10、认证产品或生产线的生产流程图介绍，关注质量控制点和控制措施。22如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议时应准备文件或清单1、企业的各种资质、注册文件、工厂主文件、质量手册等。2、SOP清单、工艺规程、批生产记录和批检验记录。3、认证产品年度质量回顾报告。4、认证产品的偏差、变更、OOS、投诉和退货等的清单及记录。5、以前GMP认证、检查的缺陷项的整改资料。6、对新建、改建车间、新上市品种的风险评估报告。7、关键人员变更、关键设备变更和委托生产检验等的备案资料。8、认证产品的工艺流程图（包括质量监控点）、水系统图、HVAC系统图和组织机构图等。23如何迎接药品GMP认证现场检查首次会议时应准备文件或清单9、验证主文件、工艺验证、清洁验证和主要设备确认或验证资料。10、HAVC系统、制水系统的日常监测记录和趋势分析报告，监测异常结果的调查、分析、评估和处理情况。11、合格供应商清单、对关键原、辅料供应商质量体系的审计情况、关键供应商档案和评估记录。12、主要原辅料、中间品、成品、内包材的质量标准（国家、企业）13、取样、留样、稳定性考察、试剂及试液的管理、校准与维护、分析方法的验证等报告和记录14、近2年CAPA清单和记录，自检记录和报告，不良反应记录和报告等。24如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查内容：检查仓库、公用工程系统、实验室、生产车间、关键工序动态现场检查等。25如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中工厂应注意的地方：1.引导审计员的行为：审计员在任何情况下，在没有陪同或未穿戴指定服装（如：安全眼镜，头套，实验室大衣）时，不允许访问工厂的任何部分或区域。2.记录和报告：企业应确定由谁来做什么（记录、事先审阅文件等），审计过程中工厂专人负责做详细记录。3.文件：应保留审计员审阅过的和提供给审计员的详细的、标明日期的所有文件清单。4.拷贝：提供给审计员的任何资料均应保留其复印件，提供给审计员的所有被认为是机密的文件，均应标明“机密”字样。26如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中工厂应注意的地方：5.取样：审计过程中收集的样品应完整记录样品的描述，同时采集相同样品并保留。6.审计发现/改正：审计员发现的问题，如果容易改正，应尽早改正（最好在审计结束前）。建议让检查组每天反馈发现的问题，以便进一步解释和及时进行整改或提出整改方案。7.照相/摄像：门卫处应设标牌指示：照相机、录音机、其他电子记录设备、火器及其他武器禁止带入。27如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查过程中工厂应注意的地方：8.公司陪同•是质量、生产或相关领域的管理人员•保持礼貌的和专业的态度•了解公司的运作，组织结构和政策•有权利在公司内部跨部门获取信息和记录•知道应做什么并保持与管理层的联系•作为审计的协调者28如何迎接药品GMP认证现场检查末次会议的准备检查组：汇总发现的问题，将问题进行分类：“严重”、“主要”和“一般”缺陷末次会议：组长主持，简短地陈述发现问题，也是企业在现场检查时对检查组发现问题进行解释的最后机会。29如何迎接药品GMP认证现场检查综合评定采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体如下：1.采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。2.将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。3.可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷。4.所评定的风险与产品的类别有关。30如何迎接药品GMP认证现场检查检查结论（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。31如何迎接药品GMP认证现场检查现场检查缺陷项目整改要求：检查结束后20个工作日内，向CFDA药品认证管理中心报送整改报告或整改计划。•对现场检查发现的缺陷逐一进行整改，并形成完整的整改报告或整改计划。•对于整改所需时间较长的（超过一个月），须制定详细的整改方案并附详细的整改项目完成时间、责任人等信息。整改计划全部落实后须向药品认证管理中心报送完整的整改情况。•接到整改报告或整改计划后，药品认证管理中心将根据整改的质量并结合现场检查的情况对药品GMP认证检查申请进行综合评定。32药品GMP认证现场检查部分关注点•企业药品质量管理体系评估、工厂主文件、质量手册、质量方针、管理层责任和承诺等的检查。《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二条企