沈阳药科大学天然药物化学课件——第九章-生物碱

1第九章生物碱（Alkaloids）天然药物化学（第四版）2生物碱的概念及其在植物界中分布规律。生物碱的主要物理化学性质，碱性强弱的影响因素及判断方法、游离碱及盐在溶解度方面的差别、氮原子的氧化过程及C-N键的裂解反应。生物碱的提取分离方法原理。利用碱性差异或盐的溶解度差异采用pH梯度萃取、分步沉淀或离子交换色谱进行分离的方法。UV、IR光谱特征对推测分子骨架、官能团的重要意义。生物碱的NMR特征因骨架类型不同所具有的较大差异。基本内容3基本要求掌握生物碱的结构分类及碱性大小影响因素，并会应用；生物碱的鉴别方法和离子交换色谱原理；熟悉生物碱成盐过程特点。了解生物碱的结构鉴定方法。4本章内容第一节概述第二节化学结构及分类第三节理化性质第四节提取分离第五节波谱特征5第一节概述1806年德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)作为开始到目前为止已报道的并且结构清楚的已达4000种。《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种。生物碱是许多药用植物与中草药的有效成分。如：6鸦片又称“阿片”，俗称“大烟”、“鸦片烟”、“烟土”等，是英文名Opium的音译，来自于鸦片罂粟。鸦片有生鸦片和熟鸦片之分。鸦片罂粟是两年生草本植物。鸦片内含有30多种生物碱，其中主要含吗啡，含量为10-15%，此外还含有少量的罂粟碱(约1%)、可待因(约1%)、蒂巴因(约0.2%)及那可汀(约3%)等。植物中的生物碱7草麻黄木贼麻黄中麻黄麻黄麻黄为麻黄科草麻黄、木贼麻黄、麻黄、中麻黄的干燥草质茎，分布在我国北方干旱地区。麻黄作为一种传统中药材，至今已有四千多年的应用历史。麻黄中含有一种叫麻黄素的生物碱有显著的中枢兴奋作用，长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药物品进行管制。麻黄素是制造冰毒的前体，冰毒是国际上滥用最严重的中枢兴奋剂之一。冰毒即甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”。8长春花，又名日日春、天天开等，夹竹桃科植物。原产西印度，早在宋代以前就传入我国。长春花不仅姿态忧美，花期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。9黄连是著名的中药，《神农本草经》列之为上品。根茎味极苦，苦味在于它所含多种生物碱，主要为小檗碱，其次为甲基黄连碱、雅托碱等。黄连素是小檗碱的盐酸盐，它对痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等许多病菌都有抑制作用。通常制成片剂或针剂，对菌痢有显著疗效。黄连生活条件要求较高，生长慢，产量少，因此难以满足市场需要。现已发现小檗科小檗属许多植物的根、茎中亦含有大量小檗碱，如黄栌木、豪猪刺、安徽小檗、庐山小檗等，它们可代替黄连，提取小檗碱，制造黄连素。毛莨科植物黄连的根茎。根茎多集聚成簇，形如鸡爪，又称鸡爪黄连。10颠茄含颠茄生物碱，主要有效成分为莨菪碱(Hyoscyamine)，此外还有微量东莨菪碱等。一般制成颠茄膏、颠茄酊等制剂服用。有解除平滑肌痉挛、镇痛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔等功效。主要用于治疗胃及十二指肠溃疡病，肠胃道、肾胆绞痛等。颠茄，俗名“野山茄”，为茄科，颠茄属多年生草本植物，全草入药。原产欧洲地中海地区和小亚细亚，20世纪30年代引入我国。11生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾将其结构进行进行修饰－－－－－普鲁卡因普鲁卡因procaine(合成品)局麻药古柯碱cocaine（可卡因）NCH3HCOOCH3OONOOC2H5C2H5NH212第一节概述一生物碱的定义生物碱是指结构中含有负氧化态氮原子、且氮原子多处在杂环上的一类碱性化合物，多数能与酸成盐，具有较强的生理活性。二生物碱的分布在植物中分布较广。如双子叶植物：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等。13三生物碱的存在形式1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.酰胺：如：喜树碱、秋水仙碱等4.氮杂缩醛：如：阿马林阿替生等。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物生物碱约一百余种6.其它:如亚胺（C=N)、烯胺(-N-C=C)、氮腈(-N-CN))等。第一节概述14第一节概述四、命名规则1.类型的命名⑴母核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名；如一叶萩碱⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine15第一节概述五、分类方法1.按植物来源分类；如：黄连生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱有机胺类生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。16本章内容第一节概述第二节化学结构及分类第三节理化性质第四节提取分离第五节波谱特征17第二节化学结构及分类从化学结构入手，生物碱可分为1.杂环衍生物：指氮原子处于杂环上的2.有机胺类：氮原子不处于环状结构上；3.肽类生物碱：结构中含有两个以上的酰胺基，并且大多属于大环结构，不同于生物体中的肽类成分，因为组成的氨基酸多是不常见氨基酸如：劳纳灵、后马林等。18第二节化学结构及分类劳纳灵后马林19第二节化学结构及分类吡咯衍生物吡啶衍生物莨宕烷类喹啉类异喹啉类吲哚类吖啶酮类喹唑啉类其它：咪唑类、嘌呤类、萜类、甾类生物碱等20一杂环衍生物1.吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的分：简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。21一杂环衍生物1.吡咯衍生物简单的吡咯衍生物（结构简单、数目少、活性弱）红古豆碱红古豆苦杏仁酸酯（无活性）似阿托品药物的散瞳等作用NNOMeMeNNOMeMeOOCOMe22一杂环衍生物1.吡咯衍生物野百合碱（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物，活性较强NOONMeMeMeHOHOHOO23一杂环衍生物1.吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinineNNOO24一杂环衍生物2.吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物（结构简单，有的以液体存在）喹诺里西啶NN吡啶喹诺里西啶25一杂环衍生物2.吡啶衍生物actinidinericininecytisineNMeH3MeH3NOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱26一杂环衍生物2.吡啶衍生物喹诺里西啶生物碱数目不多，中药苦参中大多属于此类matrineoxymatrineNNONNOO苦参碱氧化苦参碱27一杂环衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）如：莨菪碱古柯生物碱（cocaalkaloids）如：古柯碱28一杂环衍生物莨菪碱是由莨菪醇（tuopine，C3竖键羟基）与莨菪酸（tuopicacid）缩合而生成的一元酯：莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合NCH3HOHCHHOOCCH2OH29如：植物颠茄中的生物碱（belladonnaalkaloids）莨菪碱hyoscyamine东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine30一杂环衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物古柯生物碱（cocaalkaloids）是由伪莨菪醇（C3横键羟基）和有机酸缩合而成的,多为二元酯类爱康宁ecgonine古柯碱cocaineOHCOCOOCH3NCH331一杂环衍生物4.喹啉衍生物喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌白鲜碱N12345678NNOOOOHNOOCH3HH32一杂环衍生物5.异喹啉衍生物分：1-苄基异喹啉型双苄基异喹啉型原小檗碱型阿朴芬型原阿朴芬型吗啡烷及莲花氏烷型普托品型异喹啉isoquinoline33一杂环衍生物5.异喹啉衍生物那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。1-benzyl-isoquinolineN1-苯基异喹啉OONOOMeOOMeOMeMeH34双苯甲基异喹啉型唐松草碱thalicarpine35原小檗碱型protoberberine小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizineN36原小檗碱型protoberberineN四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB37阿朴啡型阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine38原阿朴啡型原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）39吗啡烷型与莲花氏烷型吗啡碱morphine青藤碱sinomenine吗啡烷morphanesN1234567891011121314151640莲花氏烷型莲花宁碱HNNOCH3OOCH3OCH3H3COCH341原托品碱型原托品碱protopine426.菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶一杂环衍生物436.菲啶（phenanthridine）衍生物一杂环衍生物白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorineNOOOOHOCH3NOOOHHO苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类44一杂环衍生物N7.吖啶酮（acridone）衍生物吖啶酮NHO吖啶45山油柑碱acronycine来自于芸香科山油柑属植物，具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。沙塘木Acronychiapedunculata46一杂环衍生物NH12345678.吲哚（yinduo）衍生物麦角新碱吲哚NHNHHNHOOH47一杂环衍生物NNCH3CH3CH3OOCH3CHN8.吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。NHNCH3CH348一杂环衍生物9.咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼49一杂环衍生物10.喹唑酮（quinazolidone）衍生物喹唑酮常山碱b-dichroinefebrifugine抗疟作用NNHNOOOHNNO50一杂环衍生物NNNN11.嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用NNNNNH2COOHOHHO51一杂环衍生物12.甾体生物碱贝母碱peimineverticine浙贝母52一杂环衍生物13.萜类生物碱石斛碱dendrobine乌头碱aconitine53二有机胺类氮原子不结合在环内的一类生物碱，如：1R,2S麻黄碱ephedrine1S,2S伪麻黄碱pseudephedrine54二有机胺类游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀，因此可通过下面反应鉴别。麻黄碱的特点:55二有机胺类秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用56本章内容第一节概述第二节化学结构及分类第三节理化性质第四节提取分离第五节波谱特征57一一般性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下——液体（多不含氧，若含多成酯键）毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱arecoline58一一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有色。59一一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱（黄色）NOONOOH＋60一一般性质3.味觉——多具苦味。4.挥发性——多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性