BNP与心衰

脑钠素、心功能与心力衰竭BrainNatriureticPeptide、HeartFunctionandHeartFailuregutan利钠尿肽系统(NPS)包括：心钠素（ANForANP）N-心钠素（ANP）脑钠素（BNP）异心钠素（Iso-ANP）C型利钠尿肽（C－BNP）尿钠素（UD）氨基末端BNP（N－BNP）醛固酮分泌抑制因子（ASIF）其中ANP、BNP、CNP是该家族的主要成员。在结构和功能方面有许多类似脑钠素（BNP）BNP主要由心室合成。（ANP主要由心房合成和分泌,且分布广泛）BNP是随心室容量扩增及压力超负荷反应而分泌的一种利钠肽。是一种天然利尿剂，有助于心功能恢复。与其他利钠尿肽相比，BNP在机体调节中有独特的功能和作用，尤其和充血性心力衰竭关系密切BNP的生理:结构(1981年bold等率先分离出ANP)BNP首先由Sudoh等于1988年从猪脑中分离纯化出来，后来证实心脏的分泌量远多于脑BNP的mRNA由900－1000个核苷酸组成，表达产物有种属特异性，如人和猪、狗的BNP由32个氨基酸组成，而大鼠的BNP由45个氨基酸组成NPS都以一个大分子的前体原(proproNP)形式合成。前体原进入内质网被切除形成NPS前体(proNP),这是其分泌前的储存形式人的BNP前体原脱去N端成为含108个氨基酸的BNP前体（proBNP），在其分泌或进入血液后分解为有活性的BNP（含32个氨基酸的C端片段）BNP分子含有一个由二硫键联结而成的环状结构，影响受体的结合和生物活性BNP的生理:分布BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中心脏含量最高。脑内以延髓含量最高心脏BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，约为左心房的3倍心脏释放的BNP60%来自心室，但心室内BNP的含量仅为心房的1%－2%，这是由于心室的BNP大量分泌仅少量贮存所致房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含少量BNPBNP的生理:受体已发现3种利钠肽受体：NPR-A，NPR-B，NPR-C，均为跨膜受体。R-A，R-B结构相似，通过激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP介导生物学作用;而R-C型受体作为清除受体，不激活鸟苷酸环化酶BNP可和A型受体结合发挥作用，但A型受体对ANP的亲和力更强；B型受体主要与CNP结合；C型受体对三种利钠素均具有结合力三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统。大血管中主要为A型受体，B型受体主要存在于脑组织，C型受体则主要在肾脏及血管BNP的生理:代谢BNP通过两条途径清除：一，通过NPR-C受体介导将BNP内吞入胞内，由溶酶体酶降解；二，由中性肽内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大得多，但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径，再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP，造成BNP的生物半衰期（＞20分钟）长于ANP（约3分钟）BNP的测定血浆BNP浓度的测量方法有多种，主要分为:竞争性免疫分析，如放射免疫法，免疫酶法及荧光免疫分析法非竞争性免疫分析法，如两位点免疫放射测量法，酶联免疫吸附试验法等后者比前者有5-20倍的精确度和敏感度，且不需要分离和纯化。另外需要的血量也可减少为0.05-0.3mlBNP的测定实验证实BNP的分泌为脉冲式，其分泌量不仅在某些疾病中（如心衰，缺血性心脏病，肾病等）有差异，而且不同年龄也有所不同，这在结果分析时应加以考虑就心力衰竭时几种利钠尿肽的变化幅度来说，BNP远比ANP有意义。最为关键的是BNP比ANP稳定BNP在心力衰竭中的作用大量研究证实，心功不全发展过程中，始终有神经内分泌的激活，而且此种激活早于心力衰竭临床症状的出现BNP的发现及其在心衰诊断、治疗及评估预后方面的研究，充分揭示BNP有强大的利钠，利尿，扩血管，降低血压，和抑制RAS系统的作用此外，BNP尚可抑制交感神经的传出冲动，参与压力感受器反射的调节BNP在心力衰竭诊断中的作用早在1991年Mukoyama等就曾报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2﹪，CHF患者则分别上升为22﹪、52﹪正常人心室BNP浓度为0.9±0.07fmol/ml，而不同程度CHF者(NYHA分级)的BNP浓度:NYHAⅠ级约14.3±1.8fmol/mlNYHAⅡ级约68.9±37.9fmol/mlNYHAⅢ级约155.4±39.1fmol/mlNYHAⅣ级约267.3±79.9fmol/ml认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是血浆BNP升高的原因，且随心衰严重程度增加正常人心室BNP/ANP值约0.16±0.02在NYHAⅡ和Ⅲ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72BNP较正常增加200-300倍，而ANP只有20-30倍从而为BNP在心衰诊断上的应用提供了依据BNP是心衰早期敏感有效的指标把患者分为正常无病者舒张性心衰者收缩性心衰者收缩性和舒张性心衰并存者实验结果发现：超声证实没有心衰中，BNP的平均水平为37±6pg/ml明显低于舒张性心衰者（391±89，P＜0.001)明显低于收缩性心衰者（572±115，P＜0.001)证实BNP检测可预测超声诊断中、重度心衰临床上体征和症状较明显，容易诊断。而无症状心衰和轻度心衰的诊断一直是难点无症状性心衰是指临床出现充血性心衰症状之前的无症状阶段。此时，已有左室功能障碍，EF降至正常以下据估计在超过45岁的人口中,3﹪有心功能障碍，而它们中50﹪是无症状的BNP是诊断无症状心衰的一个较好的指标筛选无症状性心力衰竭患者32例心力衰竭患者32例心功能正常的健康人20例(对照组)结果:无症状心衰BNP（98.72±48.96ng/L）显著高于对照组(39.06±18.20，P＜0.05)，却显著低于心衰组（150.90±83.66,P＜0.05)血浆BNP＞80ng/L(对照组x±1.96s)时，诊断无症状心衰，敏感性91％，特异性94％证实BNP是诊断无症状心衰的一个较好指标BNP:急性心衰与呼吸困难呼吸困难诊断性筛查：n＝250（2000）BNP在CHF（n＝97)为1076±138pg/ml在NCHF（n＝139)为38±4pg/mlBNP切点值为80pg/ml。对HF诊断有很高敏感性和特异性，阴性预测值为98%BNP:急性心衰与呼吸困难BNP(breathingnotproperly）试验为多国多中心随机双盲研究（n＝1586)。呼吸困难急诊就医者分为三组：①确诊为心衰所致者②EF下降，但呼吸困难与心衰无关者③无心衰的其它呼吸困难结果BNP①＞②＞③（p0.01)。BNP可使无法确诊的呼吸困难中的84%获明确诊断（2001）BNP:心力衰竭的预后评估心衰是多系统参与的疾病，不仅血液动力学改变，各种神经—体液因子的调节-反射过程也改变，还影响到其它器官的功能，如肾脏，骨骼肌心衰死亡并不仅由心脏机械功能障碍引起。超过50﹪的心衰死亡与心律失常有关因此，单一的血液动力学变化指标有助分析心衰当前的严重程度，并不能用于对预后的预测BNP是一个强的心衰恶化状态的预测因子BNP不仅可反映疾病的严重程度而且可反映机体对心衰病理生理变化的代偿能力并可促进循环系统稳定状态的重建BNP是一个强的心衰恶化状态的预测因子Harrison等对325名呼吸困难者进行6个月监测，发现BNP增高伴随HF预后进行性恶化。当BNP＞230pg/ml，6个月死于HF的相对危险为24%（2001）N-BNP可预测冠心病死亡危险瑞典Caidahl等测定1995－2000年609例住院ACS患者的N－BNP值。随访4年。结果：生存者的N－BNP显著低于死亡者，经年龄、心衰病史校正后仍有显著意义。（Circulation2002，11）测定值最高者的死亡危险是最低者的二倍即使其它检查没有发现存在心脏损害征兆的患者，N－BNP也可预测其死亡危险,值得研究BNP可作为预测心衰突然（心律失常）死亡的指标Berger等随诊452例EF＜35%的HF患者三年，发现BNP是猝死唯一的预测指标BNP切点值为100-130pg/mlBNP有助于辨别是否可从按装昂贵的ICD中获益（2002）机制:影响了心衰死亡主要机制的机械动力学功能失调和心脏节律不稳定除了对心血管阻力和心输出量的影响外，还限制了儿茶酚胺、肾素等有潜在致心律失常作用因子的释放因此，单一BNP浓度的检测不仅可提供心力衰竭病理生理信息，而且可反映几种影响心衰进程因素的综合作用结果不像其它血管收缩性因子在心衰的发病中起不良作用，BNP被认为可以参与心衰的调节，限制心衰的病理生理后效应即使有独立于左室功能障碍以外的因子诱导BNP的产生，低水平的血浆BNP浓度仍可以排除进行进一步危险分层的需要而高水平的血浆BNP浓度则需要进一步的危险分层和诊断检查对心力衰竭的预测不仅可以用于有严重心衰的病人，它还可以用于无症状或轻度左室心力衰竭的病人而且这种应用的价值更大，更早的知道疾病的预后风险，可以促使医生和病人更加重视疾病，更早采取治疗措施，从而避免人为的延搁，拖延T.Tsutamoto对290例无症状或轻度、新出现症状的左室功能衰竭病人进行812天随访，比较了血液动力学、临床特征、神经体液因子等21种因素在心衰预后中的作用统计结果:高水平的BNP的P＜0.0001去甲肾上腺素P＜0.042左室舒张末期压力P＜0.033左室舒张末期容量P＜0.0035这四种因素都是心衰发病率和死亡率独立的预测因子BNP预测作用优于其它几种因素有试验认为经过3个月的最佳治疗后的心力衰竭患者的血浆高水平BNP是死亡率的独立危险因素推理这时的血浆BNP水平应更能反映心力衰竭严重程度及预后治疗鉴于BNP的利钠，利尿，舒张血管的作用，及对肾素—血管紧张素—醛固酮系统的抑制作用，故早有研究者考虑其在心衰中的治疗作用有研究BNP输入正常人及充血性心衰的病人，发现BNP可降低PCWP、全身血管阻力并增加每搏量，从而降低了心脏前、后负荷，增加了心输出量；同时还增加了尿量、钠及氯化物的排出，降低了血浆醛固酮浓度认为心衰患者输入BNP可以通过其舒张血管、特别是利钠作用改善左室功能Chen等第一次报道了在用犬实验模拟的心衰情况下,在心衰进展中，短期（10天）的皮下应用BNP，可以改善血液动力学指标实验证明BNP在治疗上不仅可以作为药物输入治疗，它还可作为疗效指标用于治疗中用药剂量和种类的指导DavidR.Murdoch将有症状的69名心衰病人随机分成两组，都采用ACEI，其它血管舒张剂及利尿剂治疗，但治疗中用的观察疗效指标不同一组用血浆BNP的浓度来指导，一组用基于临床上心衰的症状和体征计算出的总临床分值（Framingham标准）来指导实验中发现，使用BNP指导治疗的患者ACEI及利尿剂螺内酯的用量比用临床指标指导的治疗组的用量要高。在平均随访近9.5个月后发现，在用临床指标指导组的心血管事件比用BNP组多表明在指导心衰治疗方面有了生化指标心力衰竭的预后受血管内充盈压降低至接近正常水平的影响。由于BNP可以对室壁压的变化有反应性的释放，所以用它做心衰疗效指导是合理的然而肾素—醛固酮系统的抑制也可以产生与充盈压无关的有益的影响,它就不一定被BNP所反映研究表明，中性内原性肽酶（NEP）又称血管肽酶（Vasopoeptidase），是内皮细胞表面的一个含锡肽酶，是多种利钠多肽（如ANP，BNP等）的主要降解酶由于NEP和ACE均含有锌肽酶，两者的催化活性中心结构相似，已合成的一些NEP抑制剂（如omapatrilat）同时也能抑制ACENEP抑制剂通过抑制ACE，增强BNP系统功能，从而抑制血管收缩，增加血管舒张，改善钠水平衡，进而降低外周阻力和血压，改善局部血循环NEP的发现，给BNP在治疗心衰方面提供了一个新方向。正在进行ACEI和血管肽抑制剂比较作用及联合应用的研究应用Cheng发现HF患者出院后30天内未再住院者,