[病理生理学]应激 案例版

第十章应激13425概述应激的发生机制应激时机体的代谢和功能变化应激与疾病防治的病理生理学基础目录应激、HSP、应激性溃疡的概念；应激的基本表现及发病机制大纲要求掌握熟悉了解防治原则应激时机体的变化武松打虎1.为什么武松能有如此大的力量打死老虎？2.为什么人们遇到危险情况时逃跑的速度会超常的快？并常伴有心率↑、警觉、紧张、恐惧等变化，机制是什么？一、应激的概念二、应激的病因三、应激的分类四、全身适应综合征第一节概述GeneralIntroductionStress应力一、应激的概念物体受到外因（受压、温度变化等）而变形，在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用1929年，Cannon发现动物在格斗―逃跑(fight-flight)反应时血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说。1946年，Selye将Stress一词引入生物学和医学，指机体所处的一种紧张状态以及所表现的反应，并提出全身适应综合征概念。提出在全身适应综合征中起主要作用为：垂体―肾上腺皮质激素分泌增多。Stress译为应激。Dr.HansSelye•Cannon的紧急学说和Selye的全身适应综合征学说构成了应激的经典学说。应激(stress)是指机体受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应，又称为应激反应（stessresponse)。特异性反应非特异性适应反应手术烧伤感染缺氧强光噪音一定强度组织坏死化脓酸中毒焦虑恐惧血压升高心率增加与刺激因素性质无直接关系Stress外环境因素内环境因素心理、社会因素二、应激的病因凡是躯体的、精神的或社会上因素的刺激，只要达到一定的强度，能引起应激反应的各种因素被称为应激原（stressor）。1.外环境因素温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、病原微生物及化学毒物等2.内环境因素机体自稳态失衡如心律失常、感染、心功能低下、休克、酸碱平衡紊乱、血液成分改变等。紧张的工作不良的人际关系情绪反应3.心理-社会因素1976年，美国华盛顿大学医学院精神病专家Holmes等对5000多人进行社会调查和实验，利用所得资料编制了社会再适应评定量表。生活事件LCU配偶去世100离婚73分居65亲密家人去世63入狱63自己受伤或生病53结婚53被老板解雇50婚姻调和47退休45生活变化单位（lifechangeunits,LCU）LCU患病比例＞30070%150-30050%150不患病LCU患病率应激原的特点：1.一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间。2.但同一应激原作用于机体，有个体差异性。三、应激的分类生理性应激病理性应激躯体性应激心理应激应激原对机体的影响应激原的性质不同娱乐中奖提升等适度的应激避开危险防御和适应代偿生理性应激良性应激调动全身各种功能动员非特异适应系统增强了适应能力大面积烧伤长期情绪紧张丧失亲人失败过度的应激代谢障碍和组织损伤机体明显损伤病理性应激机体适应机制失效劣性应激躯体性应激心理应激理化、生物因素躯体造成刺激、损伤温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染心理、社会因素过重的心理压力丧偶、生活孤独、工作负担过重、职业竞争、人际关系复杂、居住拥挤等适当应激——动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力应激过强、过久——导致不同程度的躯体、心理障碍应激对健康的作用是双重的举例：考试是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！概念：应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，被称为全身适应综合征。（generaladaptationsyndrome,GAS）四、全身适应综合征肾上腺是一个关键器官警觉期(alarmstage)抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)警觉期抵抗期衰竭期Characteristic反应出现迅速，持续时间短交感肾上腺髓质兴奋为主交感肾上腺髓质反应，肾上腺皮质激素分泌再度出现警觉反应期的症状；皮质激素分泌持续增高但GC受体数量和亲和力；内环境紊乱。机体处于“临战状态”防御机制快速动员期机体的防御储备能力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭Significance例：武松打虎三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性和非特异性其主要理论基础是应激时神经内分泌反应GAS对于应激反应的描述是不全面的一、应激的神经内分泌反应二、应激的细胞体液反应第二节应激的发生机制神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE）兴奋儿茶酚胺分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋糖皮质激素分泌↑Resthormonalresponsestostress一、应激的神经-内分泌反应上行大脑边缘系统（杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质）下行脊髓侧角(调控交感-肾上腺髓质)（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE）（最敏感）蓝斑1．结构基础：脑干蓝斑(中枢位点)去甲肾上腺素能神经元交感-肾上腺髓质系统情绪、认知和行为功能变化杏仁体、海马、边缘皮质、新皮质脑桥蓝斑应激兴奋、警觉、紧张、焦虑中枢效应外周效应交感神经兴奋肾上腺髓质兴奋肾上腺素去甲肾上腺素2.应激时的基本效应脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体启动HPA轴CRH释放增多3.适应代偿意义（CA）①刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，以利机体协调神经-内分泌反应；②提高心输出量和血压：交感－肾上腺髓质兴奋使心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压；③支气管扩张：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；④血液重新分布：交感－肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；⑤促进糖原及脂肪分解：儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；⑥影响其它激素的分泌：儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。激素作用受体ACTH胰高血糖素生长素甲状腺素甲状旁腺素降钙素肾素促红细胞生成素胃泌素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进抑制βα（？）βα（？）αββββββα表1儿茶酚胺对激素分泌的作用4.CA对机体的不利影响(1)导致情绪反应及行为改变。(2)腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。(3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。(4)增加血液粘滞度，促进血栓形成。(5)心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。上行大脑边缘系统（杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质）下行腺垂体和肾上腺皮质联系1．结构基础：下丘脑室旁核（PVN）（中枢位点）腺垂体肾上腺皮质（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA）PVN2.应激时HPA轴兴奋的基本效应应激中枢效应外周效应CRH↑ACTH↑GC↑兴奋或愉快感抑郁、焦虑、厌食正常：25-37mg/d应激：＞100mg/d意义：是应激最重要反应，保证机体在恶劣条件下生存的最重要的激素。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。判断应激强度的指标：血浆糖皮质激素浓度尿中17-羟类固醇排出量3.GC提高机体适应能力的机制：①提高心血管系统对CA的敏感性；②升高血糖：促进蛋白质分解和糖原异生；③抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活；④稳定溶酶体膜。应激刺激下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统调节示意图ACTH（短反馈）ACTH（长反馈）CRH(-)(-)4.GC对机体的不利影响(1)抑制免疫反应：胸腺、淋巴结缩小，易感染(2)抑制生长发育：GH，靶细胞对生长介素抵抗(3)抑制性腺轴：GnRH，LH；性腺产生抵抗(4)抑制甲状腺轴：TRH、TSH；T4T3(5)其他：代谢改变，胰岛素抵抗形成名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑（室旁核）↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性应激↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量应激时其它激素变化及其适应代偿意义（三）其他ACTH躯体刺激CRH大脑皮层边缘系统社会心理应激CA↑情绪认知行为PVN腺垂体肾上腺皮质脑桥蓝斑肾上腺髓质GC二、应激的细胞体液反应（二）急性期反应蛋白（一）热休克蛋白（HSP）（一）热休克蛋白（HSP）指机体在应激时细胞合成增加或新合成的一组高度保守的蛋白质，属非分泌型蛋白质，在细胞内发挥保护作用。热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）1962年,Ritossa最初观察到正常果蝇暴露于高温后,其唾液腺染色体蓬松隆起,但当时未深入研究。1974年,Tissieres等证实高温引起果蝇染色体蓬松是由于热休克激发染色体内基因转录，合成特异性的蛋白,即热休克蛋白。后来,Bond等发现,不仅热,许多对机体有害的应激因素,如缺血、缺氧、感染、重金属、营养缺乏等都可诱导HSP的生成,因此又称其为应激蛋白(stressproteins,SP)。HSP的发现过程1.HSP的基本组成结构型诱导型高度保守，同类型HSP基因序列高度同源，对维持细胞生命十分重要。正常时存在于细胞，组成细胞内的结构应激源诱导下产生的（1）诱导的非特异性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性2.HSP的生物学特点高温、中毒、感染、缺血、缺氧、自由基广泛存在整个生物界无组织、细胞特异性不同生物HSP大致相同同种生物HSP有保守的结构域帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、复性及降解；受损蛋白质的修复、移除和降解——分子伴娘(molecularchaperon)功能。HSPOtherproteinsHSP表达↑:能增强机体对多种应激原耐受能力.3.HSP的生物学功能倾向于与蛋白质的疏水基团结合450氨基酸残基200氨基酸残基ATP酶结构域（高度保守）基质识别结构域（可变区）NC蛋白酶敏感位点HSP70的结构示意图（1）帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、结构维持（2）蛋白质的修复与移除N端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。受损蛋白恢复正确折叠消耗ATP（3）细胞结构的维持：小分子HSP参与细胞骨架的稳定与合成调控如HSP27和α、β-晶体蛋白。4.HSP的诱导与调控热休克元件（heatshockelements，HSE）热休克因子(heatshockfactor,HSF)HSEHSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersGAAnnTTC（二）急性期反应蛋白急性期反应（acutephaseresponse,APR）：感染、炎症或组织损伤等应激原，可诱发机体快速启动防御性特异反应，如体温升高、血糖升高、血浆中某些蛋白质含量改变，这种反应称为急性期反应。急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP）：在急性反应时血浆浓度升高的一些蛋白质称为急性期反应蛋白如C-反应蛋白，纤维蛋白，某些补体成分等，属分泌型蛋白质。负APP:少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。APP单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、多形核白细胞产生少量主要来源：肝细胞1.APP的来源及构成（1）主要由肝细胞合成；（2）正常时血液中含量很少；（3）种类很多；（4）功能广泛.2.APP的特点3.APP的生物学功能APP是启动迅速的机体防御机制机体感染、损伤的反应分两期：急性反应时相：APP免疫时相（迟缓相）：免疫球蛋白（1）抗感染、抗损伤：C-反应蛋白、补体；凝血蛋白；铜蓝蛋白（2）抑制蛋白酶:APP中蛋白酶抑制剂，可避免蛋白酶对组织的过度损伤（3）清除异物和坏