药品质量和药典1

1第一章药品质量研究的内容与药典概况§1药品质量研究的目的§2药品质量研究的主要内容§3药品质量标准的分类§4中国药典的内容与进展§5主要国外药典简介§6药品检验工作机构和基本程序123熟悉了解掌握药品质量和稳定性研究内容药品标准制定方法和原则药物分析术语;药品标准类型中国药典内容;主要国外药典内容药品检验基本程序本章学习要求3药品标准药物自身理化与生物学特性批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件药品质量达到用药要求,稳定均一技术规定4药物自身疗效(有效性)副作用(安全性)药品质量药物纯度与含量;其受生产工艺、技术水平、设备条件和贮藏运输状态影响§1药品质量研究的目的5药品质量研究的目的用药安全有效合理质量稳定均一控制监督管理药品质量制定药品标准6质量标准制定与起草说明药品质量研究内容药品稳定性试验原则和内容药品标准制定原则药品质量标准制定基础药品质量标准术语§2药品质量研究主要内容药物结构、理化性质、杂质与纯度及内在稳定性影响药品质量生产工艺过程、贮藏运输条件药物生物学特性(药理、毒理和药代动力学)一.药品质量标准制定基础8二.药品质量标准术语p13-19正文、药典附录药品名称、制法、性状、鉴别、检查、含量测定类别、制剂规格、贮藏检验方法和限度、标准物质、计量、精密度、试药试液92.1正文(monographs)药典正文:药品标准。阿司匹林品名(中文名,汉语拼音与英文名);结构式;分子式与分子量;含量或效价规定;性状;鉴别;检查;含量或效价测定；类别;贮藏;制剂(规格)等10p11-1211122.2药典附录(appendices)制剂通则通用检测方法指导原则检测时统一设备、程序、方法及限度执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等指导性规定针对剂型规定技术要求13通用名称1列入国家药品标准的药品名称2按《中国药品通用名称》(CADN)原则命名。中文名称3采用国际非专利药名(INN)命名英文名称2.3药品名称142.4制法重要工艺和质量管理的要求生产工艺须经过验证国家药品监督管理部门批准生产过程符合GMP要求15性状:外观、嗅、味、溶解度及物理常数物理常数:相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数等。鉴别纯杂程度2.5性状评价药品质量指标162.6鉴别物理性质药物真伪生物学特性化学性质172.7检查安全性有效性纯度均一性试验方法与限度制备工艺药物18规定的试验方法测定药品(原料及制剂)中有效成分含量化学、仪器或者生物测定法。2.8含量测定192.9类别主要作用与用途学科归属按药品202.10制剂规格规定每支、片、或其它单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(%)或装量,即制剂标示量。如注射液项下,1mL:10mg指1mL中含主药10mg。212.11贮藏药品质量和有效期受贮存与保管条件和环境影响；遮光;密闭;密封;熔封或严封;阴凉处;凉暗处;冷处;常温。22检验方法药品按其标准规定的方法检验；如用他法,应将该法与规定方法比较验证,据试验结果掌握使用;仲裁时以现行版规定的方法为准。限度原料药含量(%)：100%,非真实含量；未规定上限,≯101.0%；制剂:标示量百分含量,95.0～105.0%2.12检验方法和限度232.13标准物质供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定性量值，校准设备、评价测量方法或给供试药品赋值的物质。标准品、对照品、对照药材、参考品；国家药品监督管理部门指定单位制备、标定和供应用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质,按效价单位(或µg)计,以国际标准品进行标定中药检验中使用标准物质化学药品标准物质,按干燥品计算后使用。对照品对照药材标准品生物制品检验中使用标准物质参考品252.14计量计量单位名称和单位符号滴定液和试液的浓度精密标定的滴定液:XXX滴定液(YYYmol/L)非精密标定的试液浓度:YYYmol/LXXX溶液温度:水浴、热水、微温、室温、冷水、冰浴、放冷比例符号%,重量比例；溶液百分比,100mL溶液含溶质若干克；溶液(1→10):溶质1.0g或1.0ml+溶剂→10ml溶液液体的滴:20℃,1mL(H2O)=20d药筛乙醇:95%272.15精确度取样量的准确度和试验精密度。称量与量取:据数值有效数位确定，称取“0.1g”,为0.06～0.14g；称取“2g”,为1.5～2.5g；称取“2.0g”,为1.95～2.05g；称取“2.00g”,为1.995～2.005g。28“称定”:准至所取量1%；“精密称定”:准至所取量0.1%。取用量为“约”若干:取用量为规定量±10%例“取阿司匹林约0.4g,精密称定”取用量:0.4g±0.4g×10%（0.36～0.44g），称重准确度:0.4g×1/1000=0.0004g。29“量取”:量筒或按量取体积有效数位选用量具。“精密量取”:量取体积的准确度符合标准中对该体积移液管的精度要求。例精密量取续滤液2ml,指用符合国家标准的2ml移液管准确量取2.00ml续滤液。30恒重:连续两次干燥或炽灼后的重量差异0.3mg；按干燥品计算:未经干燥供试品试验；取用量按干燥失重扣除。31空白试验:不加供试品或以等量溶剂替代供试液同法操作所得结果；含量测定中“并将滴定结果用空白试验校正”:按供试品耗滴定液量(mL)与空白试验中耗滴定液量(mL)之差计算。32三.药品标准制定的原则科学性先进性规范性权威性注重新技术新方法应用；采用国际药品标准先进方法；按药监部门法律、规范和指导原则要求国家药品标准具有法律效力,体现科学监管理念设置科学检测项目；建立可靠检测方法；规定合理判断标准,限度33四.药品质量研究的内容药物自身理化和生物学特性，影响药物杂质和纯度的因素:来源、处方、生产工艺、贮藏条件等，项目与指标:药物性状特征,真伪鉴别方法,纯度,安全性,有效性和含量(效价)等，贮藏条件。34原料药制剂化学结构或组成理化性质生物学特性稳定性杂质与纯度原料药研究，制剂处方工艺安全性有效性均一性稳定性35样品制备供试品:原料药精制;纯度和杂质合格纯度99.5%;杂质0.5%测定研究元素分析法(高分辨MS):元素种类及含量；与理论值比较大小(0.3%)UV:ε,K,R,E,B带IR:化学键,官能团;构型,晶型,立体构象NMR:某些元素在分子中类型、数目、连接方式、周围化学环境、空间排列MS:分子式和分子量,定性或定量分析综合解析仿制药物:借助文献或对照品数据比对创新药物:绝对构型、晶型、结晶水、结晶溶剂4.1原料药的结构确定36外观、臭、味、溶解度、物理常数及内在稳定性特征。物理常数:熔点、比旋度、吸收系数4.3药物的性状37偏振光透过长1dm,含旋光物质1g/ml溶液,一定λ、T测得旋光度。手性药物含量测定,鉴别和纯杂程度检查[α]tD=αld[α]tD=100αlc液体供试品固体供试品比旋度38吸收系数：溶液浓度1%,液层厚度1cm的吸光度测定5台不同UV光度计；3份供试液；低高浓度供试液A：0.3～0.4和0.6～0.8；同仪器RSD≯1.0；所有仪器RSD≯1.5%;平均值确定E1cm1%39证明已知药物真伪的试验区分药物类别:一般鉴别试验;证实具体药物:专属鉴别试验鉴别试验方法:化学、色谱、光谱或生物学法鉴别试验选择原则专属性、灵敏性，简便性;尽可能采用药典收载的方法;化学法和仪器法结合:选2～4种方法;原料药:光谱法;制剂:色谱法4.4药物的鉴别40定性或确证结构含量≥0.1%杂质；0.1%强烈生物作用杂质；毒性杂质及稳定性试验中降解产物有关物质采用色谱法考察色谱系统适用性药物粗制品;成品加中间体;成品经强酸、强碱、光照、加热破坏依据:杂质毒理和药理学结果;给药途径;每日剂量;给药人群;原料药来源;治疗周期原则:针对生产工艺、稳定性、可能存在杂质,确定待检查杂质项目和限度;全面考察检查项,制定合理设置检查项目检查项目确定杂质检查法杂质限度设置4.5药物的检查(纯度检查)41含量测定:采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定；效价测定:以生物学或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照,采用量反应平行线测定法等进行的生物活性(效力)测定。4.6药物的含量(效价)测定42方法选择原则限度制定化学原料药:首选容量分析法;多组分药物、其他方法易受杂质干扰的药物用色谱法;药物制剂:首选色谱法(HPLC);UV(辅料不干扰）研发药物:比较多种测定原理不同方法,择优原料药:重量百分数表示,准至0.1%;≮98.5%制剂:标示量百分数表示,不同药物,不同剂型限度不同,多数95.0%～105.0%方法验证实验室要求仪器设备;试剂;试验操作者分析方法验证分析方法:容量分析,分光光度,HPLC验证内容:精密度,准确度,线性,专属性,灵敏度依据:文献、理论及试验;参考和采用药典方法434.7贮藏药品生产后至临床使用前的保管与贮存要求；温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态等。44药品稳定性:保持理化性质和生物学特性不变的能力目的:考察药物在温度、湿度、光线等影响下随时间变化的规律;为药品生产、包装、贮存、运输条件提供依据,建立药品有效期五.药品稳定性试验原则和内容45分类和要求内容分类影响因素试验加速试验要求影响因素试验:1批供试品加速试验与长期试验:3批供试品试验结果界定原料药稳定性试验内容药物制剂稳定性试验内容原则和内容长期试验46试验结果界定原料药“显著变化”:质量指标不合药品标准制剂“显著变化”含量较初始值变化5%；降解产物超过标准限度外观、物理特性和功能性检查不合标准pH不合标准12个剂量单位溶出度不合47原料药稳定性试验内容1.影响因素试验目的:探讨药物固有稳定性、了解影响稳定性因素及可能降解途径与降解产物,为生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供依据。原料药摊成规定厚度(≤5mm,疏松原料药≤10mm）制剂除去外包装48高温试验高湿试验强光照射试验60℃放10d,于5d和10d测定明显变化,40℃同法测定；25℃,相对湿度90％放10d,准确称定试验前后供试品重量吸湿增重≥5%,湿度75％同法做;饱和NaCl:75％;KNO3:92.5%照度4500lx±500lx放10d,检查外观,按稳定性重点考察项目检测pH与氧对药物稳定性影响破坏试验2.加速试验:3批市售包装药物置于模拟极端气候条件下的稳定性考察目的:加速药物化学或物理变化,为制剂设计、包装、运输、贮存提供资料。40℃±2℃,75％±5%湿度,放6个月,分别于1、2、3、6个月各取样一次,按稳定性重点考察项目检测。上述条件下,检测6个月内供试品不合质量标准，中间条件(30℃,60％湿度(NaCrO4饱和溶液)加速试验。503.长期试验:3批市售包装药物置于接近实际贮存条件下的稳定性考察，目的:为制订药物有效期提供依据。25℃±2℃,60％±10%湿度放12个月,0,3,6,9,12,18,24,36个月取样,按稳定性重点考察项目检测。51药物制剂稳定性试验内容影响因素试验目的:考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性加速试验长期试验配伍稳定性试验临时配制成溶液再用的制剂,考察配伍和使用过程中稳定性52项目确定原则品名,结构式,分子式,分子量,化学名,含量限度;性状,理化性质,鉴别,检查(酸碱度,溶液澄清度与颜色,一般杂质,有关物质,残留溶剂,干燥失重或水分),含量(效价)测定;类别,贮藏,制剂,有效期限度确定原则主药含量;纯度有关性状项:比旋度、熔点；纯度检查项:残留溶剂、一般杂质和有关物质;产品品质项目:酸碱度,溶液澄清度与颜色,溶出度,释放度格式和用语质量标准检测项目、分析方法和限度按现行版《中国药典》格式和用语六.质量标准的制定与制剂生产工艺有关