离子通道

第三章离子通道（ionchannel）心血管医学研究所主讲教师：曾晓荣教授第三章离子通道心肌电生理学openingoftheionchannelinthemembraneExplanation:Incertainmembranestheconductivityrelatingtoionscanbecontrolledbyopeningorclosingchannelsorporesspecificmostlytooneorseveralionsjustlikeakindofagatethroughvaryingthecellpotential(e.g..innerveandmusclecells)orusingcertainchemicalagents(e.g.makinguseofthepostsynapticeffectofacetylcolin)第三章离子通道心肌电生理学IonChannelsWhenIonsRushInHeartcellrhythmdependsontheopeningandclosingofacomplexseriesofvalvesonthecellmembrane,calledionchannels.Somevalvesletcertainionslikepotassium(K+)flowout,othersletdifferentionslikesodium(Na+)flowin.Therearealsopumpsthatactivelymoveionsonedirectionoranother.ThenumberofK+ionsisgreaterinsidearestingcellthanoutside.ButthenumberofNa+ionsisgreateroutside.Whenaheartcellbeats,sodiumchannelsopenallowingarapid,transientin-rushofNa+ions,thenclosewithinabouttwoone-thousandth's(2/1000)第三章离子通道心肌电生理学生命离不开水，大多数对生命来说至关重要的物质都是水溶性的，比如各种各样的离子、糖类等。这就带来了一个基本的问题，它们要进入细胞就必须越过细胞膜内部亲脂的基团，而这并不容易。反之，对于生命活动中所产生的不需要的水溶性废物要出去，也同样困难。有人说生命就是一场游戏，不过只有胜利者才能继续玩下去。很显然，如果谁能够率先加速这些物质进出细胞，谁就有了生存的优势。而最简单的方法就是在细胞膜上安一个门，给水溶性的物质提供一个专门的通道。对于那些专门用来帮助离子进出细胞的通道，我们就称之为离子通道。各类离子通道第三章离子通道心肌电生理学那么通道由谁来提供呢？对于生命来说，最重要的物质有两类，一类是核酸，一类是蛋白质。生命的具体功能主要都是由蛋白质提供，这里也不例外。细胞生产一些特别的蛋白质，它们能够镶嵌在细胞膜上且彼此聚集，中间的孔隙为水分子所占据，这就给那些水溶性的分子或离子提供了一个快速进出细胞的水通道。想象一下把球堆在一起，球与球之间自然会留下孔隙，这对理解离子通道会有所帮助。而孔隙的不同大小，可以允许相应的分子或离子快速进出细胞。第三章离子通道心肌电生理学进一步的，细胞通过控制相应通道的开放和关闭，而能够调节相应物质进出细胞的速度，来实现细胞的需要，完成相应的功能。对于人类而言，细胞对几种无机离子（Na+、K+、Ca2+、H＋等）进出的管理，甚至涉及到生命的根基以及某些疾病的机制，比如神经冲动的产生、心脏的节律性跳动、肌肉细胞的收缩、能量的生成（ATP）等等。第三章离子通道心肌电生理学生命的奇妙每每使我们由然而生赞叹之心，对离子通道的研究，也同样如此。而科学家ErwinNeher和BertSakman则由于发现了细胞膜上的离子通道而理所当然的获得了1991年的诺贝尔生理学奖。ErwinNeherBertSakmann第三章离子通道心肌电生理学第三章离子通道心肌电生理学•离子通道的发现1890年，威廉·奥斯特瓦尔德（1909年诺贝尔化学奖获得者）就推测离子进出细胞会传递信息。20世纪20年代，科学家证实存在一些供离子出入的细胞膜通道。50年代初，阿兰·霍奇金和安德鲁·哈克斯利发现，离子从一个神经细胞中出来进入另一个神经细胞可传递信息。他们因此获得1963年诺贝尔生理学或医学奖。但那时科学家未知离子通道结构和工作原理。威廉·奥斯特瓦尔德第三章离子通道心肌电生理学•1988年，罗德里克·麦金农利用Ｘ射线晶体成像技术获得了世界第一张离子通道的高清晰度照片，并第一次从原子层次揭示了离子通道的工作原理。这张照片上的离子通道取自青链霉菌，也是一种蛋白。麦金农的方法是革命性的，它可以让科学家观测离子在进入离子通道前的状态，在通道中的状态，以及穿过通道后的状态。对水通道和离子通道的研究意义重大。很多疾病，比如一些神经系统疾病和心血管疾病就是由于细胞膜通道功能紊乱造成的，对细胞膜通道的研究可以帮助科学家寻找具体的病因，并研制相应药物。另外，利用不同的细胞膜通道，可以调节细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。中药的一个重要功能是调节人体体液的成分和不同成分的浓度，这些成分可以通过不同细胞膜通道调节细胞的功能。有专家认为，对细胞膜通道的研究可以为揭示中医药的科学原理提供重要的途径。瑞典皇家科学院称“由于麦克农的贡献，我们现在能够看到盐通过各个通道流动，这些通道可以用不同的细胞信号所开启和关闭。”罗德里克·麦金农教授第三章离子通道心肌电生理学第三章离子通道心肌电生理学本章讲授内容第二节离子通道的基本生物物理学特性第三节离子通道的分子结构第四节离子通道的门控机制第五节离子通道功能的调控第一节离子通道的分类第六节研究展望第三章离子通道心肌电生理学学习目的与要求：掌握熟悉了解第三章离子通道心肌电生理学•前言由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，膜电钳技术和分子克隆及基因突变技术等得以广泛应用，使得对离子通道的研究发生了革命性变化，种类繁多的离子通道不断被发现。对离子通道的生理和药理学特性、分区结构、细胞定位，以及生理作用的确定将有助于我们了解这些复杂信号及其功能作用的基础.第三章离子通道心肌电生理学•前言虽然离子通道具有多样性，但其功能作用的基本的分子问题是相同的：离子通道是怎样构造的，它们是怎样进行离子的跨膜运动，它们的特异性的基础是什么，它们是怎样被调节的？现在，人们已经有能力从分子水平来解释分离能道的孔道特性、动力学过程、结构与功能的关系以及功能的表达和调节等。第三章离子通道心肌电生理学•前言目前，由于研究工作的进展，无论从心脏的临床研究或基础理论研究。若想了解心脏兴奋及其传导的生理学、病理学以及药理学，如果离开对离子通道特性的理解，将无法深入。而从基础研究的角度来看，避开离子通道的研究进展，则工作难以进行，至少无法深入。因此对离子通道及其特性的了解是十分重要的。第三章离子通道心肌电生理学•第一节离子通道的分类一、按激活机制划分1、电压门控性通道（Voltage-gatedchannel）2、化学门控性通道（chemical-gated—chennel）3、感觉受体通道4、机械门控通道第三章离子通道心肌电生理学Structureofatypicalvoltage-gatedionchannel.(a)Theasubunitofatypicalvoltage-gatedionchannelcomprisesfoursubunits[homologoussubunitsforpotassiumions(K+)channelsorhomologousrepeatdomainsforsodiumion(Na+)andcalciumion(Ca2+)channels].Eachdomainorsubunitismadeupofsixtransmembranedomains(S1–S6);theS4domainischargedandactsasavoltagesensor.Cationspassthroughtheaqueousporebetweenthefoursubunitsintothecell.(b)Theassembledionchannelhasoneasubunitplusotherauxiliarysubunits(b,d,etc.)thatmodulatechannelfunction.MutationsinK+andNa+voltage-gatedionchannelsareassociatedwithhumanepilepsies;mutationsinCa2+voltage-gatedionchannelsareassociatedwithmousemodelsofspike-waveepilepsies.第三章离子通道心肌电生理学•第一节离子通道的分类二、按门控的特点来划分1、三门控性通道2、双门控性通道（INa、Ito、Isill表慢内向电流（第二内向电流））3、单门接性通道（IK(Ix)、If(超极化激活外特异性内向电流由Na+携带）。4、无门控性通道（Ik、Ib）。第三章离子通道心肌电生理学•第一节离子通道的分类三、按离子电流方向划分1、内向电流通道（INa、Isi、If、Iti(—过性内向电流，形成迟后去极化电位的离子基础)。2、外向电流通道（IK1、Ito、IK、IKAch、IKCa）.第三章离子通道心肌电生理学•第一节离子通道的分类四、按有无时间依赖性划分1、时间依赖性通道（INa、ICa、Ik、If）2、非时间依赖性通道（Ik1、Ib、Ip）第三章离子通道心肌电生理学•第一节离子通道的分类四、按有无时间依赖性划分1、时间依赖性通道（INa、Isi、Ik、If）2、非时间依赖性通道（Ik、Ib、Ip）第三章离子通道心肌电生理学◇选择性主要取决于两个因素：◇1、通道的最小直径和离子的大小，只有通道的最小直径大于某离子的直径，该离子才能通过，反之亦然。◇2、通道中亲水性孔道的带电基因和电荷的性质。组成亲水性孔道的氨基酸若有较多的正电荷，则正离子不容易通过，反之负离子不容易通过。第二节离子通道的基本生物物理学特性一、离子选择性第三章离子通道心肌电生理学离子通道可分为4类：◇①配体门控离子通道，或称受体控制性通道第二节离子通道的基本生物物理学特性二、门控机制（开关特性）配体门控的离子通道第三章离子通道心肌电生理学离子通道可分为4类：◇②电压门控离子通道，或称电压依赖性通道，其开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间有关（时间依赖性)◇③环核苷酸门控通道，即门的开关由细胞cGMP、cAMP等环核苷酸的浓度来控制的通道，◇④机械力敏感的离子通道，即当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道。第二节离子通道的基本生物物理学特性二、门控机制（开关特性）第三章离子通道心肌电生理学电容电流是指细胞膜表面和膜中未牢固结合的电荷，膜蛋白分子某些带电基因（包括控制闸门的带电基因）在电场影响下所产生的移动：◇①缺乏明确的方向性；◇②而且出现快，比离子电流先出现；◇③电流量小（通常μA/cm2以下）；④不与施加的电场成线性的比例关系。下图的左侧的电荷移动产生电容电流。第二节离子通道的基本生物物理学特性三、离子电流第三章离子通道心肌电生理学第三章离子通道心肌电生理学①不论是电压门控还是化学门控通道，其开放和关闭都是突然的，使描绘出的电流曲线呈方波状，说明相应的蛋白质分子可以一种构象快速地跃变到另一种构象；②每种通道开放时具有恒定的电导，即在恒定的情况下，能看到“开”或“关”的两种状态，很少看到“半开”或“部份开”的；第二节离子通道的基本生物物理学特性四、离子通道活动的共同特性第三章离子通道心肌电生理学◇③即使在同一通道蛋白分子每次开放的持续时间长短也不一致，说明蛋白质分子可在开放和关闭两种构象之间“慢停留在某种状态的长短具有随机的性质”；◇④在电压门控通